左旋门冬酰胺酶与培门冬酶治疗小儿急性淋巴细胞白血病的疗效对比

单 园

（南华大学附属第一医院儿科，湖南 衡阳 421000）

儿童受遗传、感染等因素的影响，导致体内前体B 淋巴细胞、T 淋巴细胞及成熟B 淋巴细胞出现损伤而引起的白血病，被临床上称为小儿急性淋巴细胞白血病。本病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病[1]。小儿急性淋巴细胞白血病的发病原因复杂，遗传、辐射、感染、化学刺激等均是其主要诱发因素。在上述因素的影响下，导致细胞中的致癌基因被激活，抗癌基因被抑制，致使机体对肿瘤细胞的清除能力下降，导致白血病细胞大量异常增殖，进而引起基因缺失、扩增、点突变等一系列遗传学上的变化。在儿童白血病中，急性淋巴细胞白血病的占比已经超过了65%[2]。该病进展迅速，患儿除了有贫血、食欲不振、出血、皮疹、感染等外在表现外，还易出现身体各器官、中枢神经系统等损害，甚至发生昏迷、颅内出血或死亡[3]。目前，临床上主要采取化疗手段治疗小儿急性淋巴细胞白血病，目的在于控制病情进展，清除体内的白血病细胞，促进骨髓造血功能恢复正常，减少并发症的发生。在急性淋巴细胞白血病患儿的临床治疗中，为了尽可能减轻其痛苦，保证治疗效果，并减少化疗药物的不良反应，应合理选择药物[4]。本研究就左旋门冬酰胺酶与培门冬酶治疗小儿急性淋巴细胞白血病的临床疗效进行比较，以期为临床上治疗本病提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从南华大学附属第一医院收治的急性淋巴细胞白血病患儿中抽取100 例进行研究，抽取时间段为2018年5 月至2022 年5 月。纳入标准：（1）病情符合急性淋巴细胞白血病的诊断标准；（2）患儿家长对研究内容了解、知情，并自愿参与；（3）首次采用左旋门冬酰胺酶及培门冬酶治疗；（4）由本院同一组医疗人员开展治疗。排除标准：（1）存在免疫缺陷，或合并神经系统疾病；（2）对治疗依从性差、配合度低，或研究中途退出，或后续不能及时随访和复诊；（3）就诊、诊断、治疗资料部分或全部丢失。采用双盲法将其均分为对比组和分析组。对比组50 例患儿中，女性27 例，男性23 例；年龄区间为2 ～12 岁，均值（7.03±1.06）岁；分析组50 例患儿中，女性32 例，男性18 例；年龄区间为3 ～14 岁，均值（8.53±2.14）岁。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法

两组患儿均采用VDLD 方案进行全身化疗：长春新碱（VCR）静脉注射，每次1.5 mg/m2，共注射4 次，每次最大用量不超过2 mg；柔红霉素（DNR）静脉滴注，每次30 mg/m2，共滴注2 ～4 次；泼尼松（PDN）口服，每天60 mg/m2，从足量的25% 用起，根据临床反应逐渐加至足量，7d 内累积剂量＞210 mg/m2，d1～d7；地塞米松（DXM）口服，每天6 ～10 mg/m2，最大用量不超过9 mg，d8～d28，第29 d ～35 d 内逐渐减量至停药。在进行全身化疗的同时，通过三联鞘注（阿糖胞苷+ 甲氨蝶呤+ 地塞米松）防治中枢神经系统白血病。在此基础上，给予对比组患儿左旋门冬酰胺酶（L-ASP，由北京双鹭药业股份有限公司生产）治疗，肌内注射，每次5000 U/m2，共用药8 ～10 次。给予分析组患儿培门冬酶（PEG-ASP，由江苏恒瑞医药股份有限公司生产）治疗，肌内注射，患儿体表面积超过0.6 m2时，每次用药2500 U/m2，若患儿体表面积未超过0.6 m2，则每次用药82.5 U/kg，每14 d 注射1次，共用药2 次。治疗期间，对两组患儿的生命体征、不良反应等进行记录，录入档案，随时调整治疗方案，并根据实际情况开展后续的强化、巩固、维持治疗。

1.3 观察指标及疗效判定标准

对比两组患儿治疗前后的血生化指标，包括铁蛋白（SF）、血沉（ESR）、乳酸脱氢酶（LDH）。对比两组患儿治疗前后的微血管密度（MVD）及血管内皮生长因子（VEGF）水平。对比两组患儿治疗后生化指标异常的情况，生化指标异常包括转氨酶升高、总胆红素升高、血尿淀粉酶升高、血糖升高、尿素氮升高、总蛋白降低等。对比两组患儿治疗期间不良反应的发生率及临床疗效。以完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）评估两组患儿的临床疗效。CR ：经治疗患儿无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活恢复正常或接近正常，血象、骨髓象原粒细胞数量基本恢复正常。PR ：经治疗患儿的症状和体征有所减轻，血象、骨髓象原粒细胞数量有一定改善。NR ：经治疗患儿的疗效未达到上述标准。总有效率=CR 率+PR率。

1.4 统计学方法

借助统计学软件SPSS 25.0 对两组患儿的相关研究指标进行分析，计数资料用% 表示，计量资料用±s表示，分别行χ²、t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对比两组患儿治疗前后的血生化指标

治疗前，两组的SF、ESR、LDH 水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，分析组的SF、ESR、LDH 水平均显著低于对比组（P＜0.05）。详见表1。

表1 对比两组患儿治疗前后的血生化指标（± s）

表1 对比两组患儿治疗前后的血生化指标（± s）

组别 SF（ng/mL）ESR（mm/h）LDH（U/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后分析组（n=50）139.85±12.36 105.23±9.24 15.78±1.42 8.03±0.46 277.53±20.25 195.32±10.35对比组（n=50）140.63±13.47 126.64±11.45 15.97±1.57 9.87±0.79 279.86±19.56 240.17±15.63 t 值 0.301 10.289 0.634 14.232 0.585 16.917 P 值 0.763 ＜0.001 0.527 ＜0.001 0.559 ＜0.001

2.2 对比两组患儿治疗前后的MVD 及VEGF 水平

治疗前，两组的MVD 及VEGF 水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，分析组的MVD 和VEGF 水平均显著低于对比组（P＜0.05）。详见表2。

表2 对比两组患儿治疗前后的MVD 及VEGF 水平（± s）

表2 对比两组患儿治疗前后的MVD 及VEGF 水平（± s）

组别 MVD（μm/mm3）VEGF（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后分析组（n=50）24.35±3.27 9.31±0.76 387.62±25.64 225.21±18.45对比组（n=50）25.21±3.74 13.87±1.26 390.74±26.57 287.46±22.64 t 值 1.224 21.912 0.597 15.071 P 值 0.223 ＜0.001 0.551 ＜0.001

2.3 对比两组患儿治疗后生化指标异常的情况

治疗后，两组转氨酶升高、总胆红素升高、血尿淀粉酶升高、血糖升高、尿素氮升高、总蛋白降低的发生率相比无统计学差异（P＞0.05）。详见表3。

表3 对比两组患儿治疗后生化指标异常的情况[例（%）]

2.4 对比两组患儿治疗期间不良反应的发生率

治疗期间，分析组不良反应的发生率显著低于对比组（P＜0.05）。详见表4。

表4 对比两组患儿治疗期间不良反应的发生率[例（%）]

2.5 对比两组患儿的临床疗效

治疗后，两组的CR 率及治疗总有效率比较无统计学差异（P＞0.05）。详见表5。

表5 对比两组患儿的临床疗效[例（%）]

3 讨论

小儿急性淋巴细胞白血病的病因包括长期接触电离辐射、持续服用某种药物、接触除草剂或化学溶剂、感染EB 病毒或HIV 病毒、存在先天性免疫缺陷或基因缺陷等[5]。本病的分类较多，根据细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子遗传学等可将其分为不同类型，其中超过70% 的小儿急性淋巴细胞白血病均为L1 型，其次是L2 型，L3 型则十分少见。除此以外，还有双表型、双系型、转换型等类型，同时还可能伴有染色体数量、结构等异常[6]。在小儿急性淋巴细胞白血病的早期，患儿会出现贫血、皮肤苍白等症状，轻重程度不一。随着病情的进展，患儿会出现皮肤瘀斑、发紫发青、全身乏力、发热（可能是低热，也可能是持续高热，没有规律）以及口腔、牙龈、鼻腔、消化道、呼吸道出血等表现[7]。此病患儿还容易发生感染，如白色念珠菌、革兰阴性菌感染等，也可能发生混合感染。随着病程的延长，患儿的各个器官也会受到影响，如出现脾脏、淋巴结肿大、腹部疼痛、肘关节疼痛等，还可能累及肾脏、腮腺、中枢神经系统等。若未及时治疗，会引起严重的并发症，如消化道出血、颅内出血、败血症等[8]。临床多通过实验室检查、骨髓检查、细胞遗传学检查、免疫分型、血小板检测等诊断小儿急性淋巴细胞白血病，需要注意与类白血病反应、再生障碍性贫血、传染性单核细胞增多症等疾病相鉴别。临床上治疗小儿急性淋巴细胞白血病的方法有常规化疗、诱导治疗、鞘内化疗、强化治疗等，治疗原则是改善患儿的临床症状，控制病情进展，清除体内的白血病细胞，促进骨髓造血功能恢复正常，减少并发症的发生，延长生存时间，提高生存质量[9]。左旋门冬酰胺酶是临床上治疗小儿急性淋巴细胞白血病的基础药物，可将白血病细胞清除，其抗肿瘤作用较强。但该药具有高免疫原性，儿童使用后体内会产生酶抗体，容易出现过敏反应。据报道，左旋门冬酰胺酶的临床过敏率超过20%[10]。且该药需要多次使用才能达到预期效果，对儿童身体的伤害较大。培门冬酶是一种新型药物，是在左旋门冬酰胺酶的基础上加入聚乙二醇制成的药物[11]。此药中左旋门冬酰胺酶的活性依然存在，可有效抗肿瘤，且能够使左旋门冬酰胺酶易引起过敏反应的生物特性大大减弱，甚至减弱了99% 以上，使原来的免疫原性问题得到了很好的解决，显著提升了药物的生物利用率，对白血病细胞的清除效果更好，在用药次数减少的情况下，依然能够发挥作用，且持续时间更长，稳定性更好[12-13]。

本研究结果显示，治疗后分析组的SF、ESR、LDH、MVD 和VEGF 水平均显著低于对比组（P＜0.05）；治疗期间分析组不良反应的发生率显著低于对比组（P＜0.05）；两组的CR 率及治疗总有效率比较无统计学差异（P＞0.05）。可见，左旋门冬酰胺酶与培门冬酶治疗小儿急性淋巴细胞白血病的疗效均较好，且与左旋门冬酰胺酶比较，培门冬酶治疗此病的效果更佳，能更有效地改善患儿的SF、ESR、LDH、MVD、VEGF 等指标，且更具安全性。