Rubinstein综合征1例

刘楠 应丽萍

患儿女，14 个月，因“运动发育落后”于2018年1月11日收入宁波市康复医院儿童康复科行康复治疗。G2P2（P1 为4 岁女孩，体健）。母孕期为单脐动脉，孕检提示胎儿宫内发育迟缓，未见明显畸形，其余孕检指标均正常。母孕期体健，否认感染、特殊暴露史及合并症。孕39 周因“瘢痕子宫”行剖宫产，患儿出生体重2.8 kg，出生后因“新生儿低血糖、新生儿肺炎”住院治疗10 d 出院。平素易患呼吸道感染（14 个月内患上呼吸道感染3 次，下呼吸道感染6 次）。曾因睡眠不安、呕吐、体重增长缓慢等症状，于8 个月时行上消化道造影，发现存在“胃食管轻度反流”，应用抑酸药物、饮食指导等干预后症状改善。14 个月时因运动发育落后（不能爬行、独站）行头部MRI 检查提示额叶偏小，建议康复治疗。患儿父母非近亲结婚，父母及同胞姐姐体健，否认类似疾病家族史。

体格检查：生长发育落后（14月龄身长73 cm、体重9.9 kg），可以独坐，不能爬行、站立及行走，语言方面只会发单音“ma”，头围偏小（14月龄头围43 cm，处于同龄女童-2SD～-1SD），毛发浓密、发际低，颅骨无缺损，视力、听力检查不配合，鹰钩鼻，鬼脸笑，睑裂下斜，高眉弓，唇未见明显异常，耳廓尖、耳位低，下颌后缩，可见8 颗乳牙，排列整齐，皮肤色泽、温度、湿度正常，未见皮疹及色素沉着，胸廓正常，肺部听诊正常，心前区闻及Ⅱ级收缩期杂音，腹部及外生殖器查体未见异常，四肢长骨、脊柱、指趾均未发现明显异常，关节活动自如，肌力、肌张力正常，神经系统未引出病理反射。

辅助检查：头部MRI 检查提示双侧额叶偏小，脑发育落后改变；心脏彩超检查提示先天性心脏病-房间隔缺损（继发孔0.34 cm），三尖瓣轻度反流；消化系统、泌尿系统彩超检查未见异常；胸部X线检查提示肋骨、膈肌、双肺未见异常；肺部CT 检查提示可见少许炎性条索，未发现其他异常；血常规各系细胞计数及分类正常；心肌酶、肝肾功能、血糖、血脂、血离子均正常；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，补体3、补体4，T 细胞亚群CD3、CD4、CD4/CD8，NK 细胞计数均正常。格赛尔发育商测试（14月龄）：适应性60，大运动50，精细运动53，语言46，个人-社会50。

遗传性检测：染色体核型分析正常（46，XX）。家系拷贝数变异（copy number variations，CNV）检测未发现临床明确致病的CNV 变异。线粒体DNA 全测序未发现致病性较高的变异位点。Trio 基因组全外显子测序：先证者16 号染色体环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（cAMPresponse element binding protein/CREB binding protein，CREBBP）基因检测到新生杂合突变，于cDNA6363 和cDNA6364（位于第31 外显子）间插入序列AGCCTGGCCTC，导致第2122 位谷氨酰胺（Q）变更为丝氨酸（S），并发生移码突变，在此后第25 位提前出现终止密码子，根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南该变异具有致病性，其父母均为野生型（图1）。

图1 Trio 基因组全外显子测序[先证者变异类型为16 号染色体CREBBP 基因杂合突变，核酸变异：c.6363(exon31)_c.6364(exon31) ins AGCCTGGCCTC，氨基酸变异：p.Q2122Sfs*25；父母均为野生型]

结合患儿生长发育迟滞、智力低下的临床主要症状，以及遗传学检测结果和致病性预测，考虑该患儿临床表型与所检测到的CREBBP 基因变异相关。给予运动训练提高四肢、躯干部肌群肌肉力量，促进平衡功能出现；予作业疗法改善上肢主动活动功能，改善抓握协调性及技巧性；予言语训练改善口唇部肌群运动灵活性，增加发音及词汇量，予感觉统合能力训练改善患儿平衡及协调能力；予小儿捏脊疗法舒筋活络、滑利关节、丰盈肌肉、增强正气等综合康复治疗。经综合康复治疗14 个月，患儿2 岁4 个月时，身高83.5 cm，体重11.5 kg，能够独站、独走，可模仿发音数个，如爸爸、妈妈、姑姑、爷爷、奶奶等，但不能理解其真正的含义，指令性任务无法理解及完成，尚不能进行有效的语言交流。

讨论Rubinstein 综合征由Rubinstein 和Taybi 2 位医师于1963年首次报道，是CREBBP 基因异常相关疾病中最为人熟知的一种。本病主要是由CREBBP 两条等位基因中的一条失功能所致的常染色体显性遗传病[1]，活产儿发病率约为1/125 000，以生长和精神运动发育迟缓、异常外貌和体格特征以及智力障碍为主要临床特点[2]。本文所报道的Rubinstein综合征患儿，经检索dbSNP、千人基因组、千人南方、千人北方、ExAC、ExAC 东亚、ClinVar、ClinGen、OMIM 数据库证实该突变既往尚未见报道。

CREBBP 在整个庞大的转录调节网路中起着十分重要的枢纽作用，其基因层面的变异必将诱发多种疾病。几乎所有患儿都会呈现特征性的宽大拇指（趾），这是本病的重要临床标识和诊断线索。偶尔可伴发并指（趾）畸形，多发生于三、四指（趾）间[3]，其典型外貌特征包括：高眉弓、睑裂下斜、鹰钩鼻（鼻脊前凸，鼻小柱下垂）、以及特征性“鬼脸笑”，部分患儿可出现鹰爪牙[4]。Rubinstein 综合征患儿在胎儿期生长速率往往不受影响，然而生后数月内身长、体重、头围的增长速率可迅速下降，出现生长发育迟缓。成人期通常身材矮小，但相对于身高而言体重往往超标。几乎所有患儿都会表现出不同程度的智力障碍，这也是本病患者最主要的就诊原因。无论在婴儿期还是成年以后均易发生反复呼吸道感染，并容易伴发胃食管反流、喂养困难、便秘等合并症。此外，Rubinstein 综合征患儿罹患各种肿瘤的风险明显增高。最常见的是脑部肿瘤或起源于神经嵴细胞的肿瘤[5]。

本研究报道的患儿具备部分Rubinstein 综合征外貌特征，如高眉弓、睑裂下斜、鹰钩鼻、鬼脸笑，但缺乏特征性宽大拇指（趾）体征，通过查阅各大人类基因数据库，亦未见类似变异的报道。患儿以发育障碍为首发症状，但合并有明显智力、语言障碍，并伴有体格发育落后等证据，考虑为遗传病的可能性大，且已通过新一代测序技术检测出患儿存在CREBBP 基因片段中的插入框移改变，并经过一代测序技术验证，考虑该基因关联患儿核心症状、诊断为Rubinstein 综合征的可能性最大。通过检索文献，笔者可以对其日后可能出现的医学事件加以预判，做出正确的干预指导。比如在患儿的成长过程中需要预防各种感染，注意对视力、听力的检查及性格行为的关注，加强对患儿的康复治疗和心理辅导，有报道称感觉统合训练可改善患儿感觉运动障碍[6]。目前，对于CREBBP 基因变异给生命体造成的影响尚未完全破解，变异发生在不同时间点（胚胎早期/生后）或不同部位，都可能造成不同的结局。

总之，应尽可能详细记载Rubinstein综合征患儿的各种临床细节，并进行全面的基因检测，以便进一步认识CREBBP 基因变异与疾病的关系。