左心房纵向应变评价HER2阳性乳腺癌患者序贯化疗相关心肌损伤的临床价值

洪玮 吕志红 赵刚 杨银凤 柯建梅

蒽环类药物化疗后序贯使用曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌患者术后治疗的重要组成部分，但肿瘤治疗相关心功能障碍（cancer herapeutics-related cardiac dysfunction，CTRCD）是乳腺癌患者心源性死亡的主要原因[1]。左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）虽已被广泛用于诊断CTRCD，但左心室整体纵向应变（left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）是检测亚临床心肌损伤更敏感的指标[2]。有研究发现，左心房应变与侵入性血流动力学监测指标存在一定的相关性，是评价心腔内压力变化的敏感指标，可作为评价左心室充盈压的无创指标[3-4]。本研究探讨采用左心房纵向应变参数评价乳腺癌患者使用蒽环类药物序贯曲妥珠单抗化疗后发生CTRCD 的临床价值，旨在为临床提供一种早期发现乳腺癌化疗患者心肌中毒性变化的新方法。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2020年1月至2021年12月黄石市中心医院就诊并进行乳腺癌根治手术后再行规范化蒽环类药物序贯曲妥珠单抗化疗的女性患者61 例，年龄37～71（56.5±9.0）岁。纳入标椎：（1）首次接受乳腺癌根治手术；（2）术后顺利完成整个周期的规范化化疗：蒽环类药物4 周期，累积剂量200～400 mg/m2，序贯曲妥珠单抗17 周期，累积剂量150～350 mg/m2；（3）化疗期间无心血管并发症。排除标准：（1）既往有肿瘤病史及放化疗病史；（2）合并心血管疾病、免疫系统疾病、糖尿病或严重的肝、肾功能障碍；（3）既往有心力衰竭病史；（4）超声心动图随访不足或图像质量差不能获取满意应变分析者。CTRCD 定义为随访超声心动图检查时，LVEF 绝对值＜53%且较化疗前基线水平下降＞5%（伴心力衰竭症状时）或下降＞10%（不伴心力衰竭症状时）[2]。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 采用飞利浦EPIQ 7C 型彩色多普勒超声诊断仪，S5-1 探头，探头频率1～5 MHz，采用Qlab 9.1 定量分析软件。

1.2.1 图像采集时间 分别于化疗前（T0期）、应用蒽环类药物化疗4 周期后（T1期）及序贯曲妥珠单抗17 周期后（T2期）进行超声心动图检查。

1.2.2 常规超声心动图 患者取左侧卧位，平静呼吸，连接同步心电图，获取图像测量左心室舒张末期容积指数（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI）、左心室收缩末期容积指数（left ventricular end-systolic volume index，LVESVI）、LVEF、左心房容积指数（left atrial volume index，LAVI）、三尖瓣最大反流速度（maximum tricuspid regurgitation velocity，TR）、二尖瓣口舒张早期峰值流速（E 峰）。采用组织多普勒测量二尖瓣环侧壁和间壁处舒张早期最大速度e'，计算两者平均值记为平均e'，计算E 峰与平均e'的比值为平均E/e'。

1.2.3 二维斑点追踪成像（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）纵向应变参数 连续存储心尖两腔心、三腔心、四腔心二维动态图像各3 个心动周期，采用Qlab 9.1 定量分析软件进行心肌运动定量分析，自动勾画出左心室壁边界，适当调整使其与心内膜和心外膜边界贴合，获取LVGLS。LVGLS 是舒张末期与收缩末期之间左心室心肌长度的相对变化，值为负数，用绝对值进行比较。心尖两腔心、四腔心切面手动描画左心房壁边界，调整感兴趣区与左心房壁厚度相匹配，生成左心房应变曲线，获取收缩期左心房峰值应变（peak strain of left atrial in systole，LASs）、舒张早期左心房峰值应变（peak strain of left in early diastolic，LASe）及心房收缩期左心房峰值应变（peak strain of left in atrial systole，LASa）。用以下公式计算LVGLS 下降率和LASs 下降率：LVGLS 下降率=（T0期LVGLS-T1期LVGLS）/T0期LVGLS×100%，LASs 下降率=（T0期LASs-T1期LASs）/T0期LASs×100%。

随机选取40 例患者T0期LVGLS、LASs 3 次测值进行观察者内一致性检验。

所有图像采集和数据测量均由同一位有经验的超声科副主任医师采用双盲法独立完成。测量3 次取平均值。

1.2.4 分组及观察指标比较 将在T2期出现CTRCD的11 例患者列为CTRCD 组，未出现CTRCD 的50 例患者列为无CTRCD 组。比较两组患者的一般临床资料、常规超声参数及2D-STI 应变参数。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，不同时点比较采用重复测量数据的方差分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用组内相关系数（intraclass correlation efficient，ICC）评价观察者内一致性。采用因子分析法确定各参数权重。绘制ROC 曲线，计算LVGLS 下降率和LASs 下降率预测CTRCD 的AUC、最佳截断值、灵敏度和特异度。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料的比较 两组患者T0期年龄、BMI、收缩压、舒张压、心率的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。两组患者T0期各常规超声参数及应变参数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表1 两组T0期一般临床资料的比较

表2 两组患者T0期常规超声参数及应变参数的比较

2.2 CTRCD 组不同时期常规超声参数及应变参数比较 T1期与T0期比较，常规超声参数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而T1期应变参数LVGLS、LASs、LASe 较T0期明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与T0期比较，T2期LAVI 增大，LVEF、平均e'及应变参数LVGLS、LASs、LASe、LASa 均降低，平均E/e'升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与T1期比较，T2期LAVI 升高，LVEF、LVGLS、LASs、LASe 均降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 CTRCD 组不同时期常规超声参数及应变参数比较

2.3 无CTRCD 组不同时点常规超声参数及应变参数比较 无CTRCD 组T0期、T1期、T2期常规超声参数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与T0期比较，T1期LVGLS、LASs 明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。T2期与T0期比较LVGLS、LASs、LASe、LASa明显降低，T2期与T1期比较LVGLS、LASs 明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 无CTRCD 组不同时点常规超声参数及应变参数比较

2.4 观察者一致性检验和参数权重分析 随机选择的40 例患者T0期LASs、LVGLS 测值观察者内一致性高，可重复性强（ICC 分别为0.89、0.92，均P＜0.05）。T1期各指标较T0期均发生不同程度变化，采用因子分析提取到3 个公因子LASs、LVGLS、LASe，计算3 者权重分别为45.33%、41.43%、13.25%。

2.5 LVGLS 下降率和LASs 下降率预测CTRCD 的诊断效能 CTRCD 组LVGLS 下降率和LASs 下降率分别为（12.92±2.49）%、（14.31±2.44）%，均明显高于无CTRCD组的（10.06±2.61）%、（8.30±2.63）%，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。绘制LVGLS 下降率及LASs 下降率评价T2期CTRCD 的ROC 曲线，结果显示LVGLS 下降率评价CTRCD 的AUC 为0.729，95%CI为0.606～0.852，以10.82%为最佳截断值的灵敏度和特异度分别为0.808、0.680。LASs 下降率评价CTRCD 的AUC 为0.835，95%CI：0.734～0.935，以13.02%为最佳截断值的灵敏度和特异度分别为0.818、0.800，ROC 曲线见图1，典型病例见图2。

图1 LVGLS 下降率和LASs 下降率预测CTRCD 的ROC 曲线

图2 47 岁女性乳腺癌患者左心房应变曲线图（A：T0期；B：T1期；C：T2期）

3 讨论

本研究探讨左心房应变参数评价乳腺癌患者使用蒽环类药物序贯曲妥珠单抗化疗后发生CTRCD 的临床价值，结果显示：（1）蒽环类药物化疗T1期后未发生CTRCD 的患者，序贯曲妥珠单抗治疗T2期发生CTRCD 患者并不少见（18.03%）；（2）T1期常规超声参数无明显变化，但LASs 和LVGLS 明显降低，提示LASs 和LVGLS 可以作为早期心肌受损的敏感指标；（3）T1期LASs 下降率可以预测T2期CTRCD，比LVGLS下降率有更好的灵敏度和特异度，因此连续监测LASs 可作为预测CTRCD 的有价值参数。

蒽环类药物联合曲妥珠单抗化疗是HER2 阳性乳腺癌患者重要且高效的新辅助治疗方案，但与之伴行的CTRCD 是乳腺癌术后化疗患者产生的重要不良反应之一[1]。大部分CTRCD 患者都是在LVEF 发生降低后才被发现，但此时的心脏毒性影响已经较为严重。LVGLS 评估左心室收缩功能减低较LVEF 更敏感，可早期发现亚临床心肌损害[2]。本研究结果也发现在CTRCD 组和无CTRCD 组LVGLS 均比LVEF 更早出现降低，说明LVGLS 可早期发现乳腺癌蒽环类药物序贯曲妥珠单抗化疗后患者左心室心肌收缩功能细微的变化。

同时本研究也发现，在蒽环类药物化疗后，常规超声参数包括LVEF 均无明显变化时，左心房应变参数LASs、LASe 就已经出现明显减低，提示早期即存在左心房功能受损，左心房应变是反映左心房功能受损的敏感参数。左心房功能主要由存储功能、管道功能及泵功能组成，这些均可通过斑点追踪技术下的左心房应变获得。心室收缩期左心房应变LASs 代表左心房储存功能；心室舒张早期左心房峰值应变LASe 代表左心房导管功能；心房收缩期左心房峰值应变LASa 代表左心房泵功能[5]。左心房应变的降低可能与左心室舒张功能受损及左心室充盈压升高有关，由于左心室舒张功能障碍，左心室充盈压增高，导致左心房的无效排空，左心房主动收缩做功增加，最终导致左心房扩大，心肌重构及左心房收缩功能下降[6]。最近数位心血管病专家提出了新的术语——心房衰竭[7]，认为许多情况可以通过影响左心房的机械和稳态功能或左心房与心室之间的电偶联来损伤左心房的功能。在无症状健康人群中，左心房功能和左心房重构是发生心力衰竭的独立预测因素[8]或者可能促进心力衰竭的发生，而心房储备的降低可能是心房衰竭的首发特征。有研究发现45%新发心力衰竭患者存在左心房功能不全[9]，提示左心房衰竭是射血分数保留型心力衰竭的一个早期驱动因素和关键的致病因子，除了由僵硬度增加和压力因素导致的左心房机械性损害之外[10]，心房电生理异常和左心房、左心室偶联异常也发挥着重要作用[11-12]。本研究LASs 降低与LVGLS 同时发生，且LASs 下降率预测序贯曲妥珠单抗治疗后的CTRCD 的灵敏度和特异度达到0.818、0.808，说明左心房储备功能受损并不是一个单一的变化，而是与亚临床型左心室收缩、舒张功能障碍相关。

曲妥珠单抗所致的心肌功能障碍通常被认为是可逆的Ⅱ型心脏毒性，通常表现为心肌细胞功能障碍，在停止使用后心脏功能可以恢复[13-15]。LASs 下降率比LVGLS 下降率能更早地显示出隐匿性心功能障碍，通过连续监测LASs 可帮助临床更早期预警亚临床损害的发生，及时调整抗肿瘤治疗方案，保护心肌，提高患者生存率。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究是单中心研究，样本量较小，有待在后续的研究中扩大样本量进一步探讨；其次，本研究未对联合化疗的预后做长期随访；再次，由于左心房远场位置、房间隔回声失落、左心房壁较薄等原因，准确追踪斑点的运动轨迹相对困难。

综上所述，左心房纵向应变参数LASs 是评价HER2 阳性乳腺癌患者蒽环类药物序贯曲妥珠单抗化疗后心肌损伤更敏感的指标。