NT-proBNP联合可溶性ST2蛋白对老年慢性肾脏病合并心力衰竭病人的诊断价值

马洪珍 周军 高飞 郭露露 柏云 张涛

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)已经成为严重威胁人类健康的全球性疾病,影响着全世界8%～16%的人口,是导致死亡的主要原因之一[1]。到2040年,CKD预计将成为全球第5大死亡原因[2]。一般而言, CKD与增龄相关的肾功能下降有关,在高血压、糖尿病、肥胖和原发性肾脏疾病等作用下,肾功能加速下降[3-4]。随着我国人口老龄化的日益加剧,老年CKD人群正在迅速扩大。事实上,心血管并发症是CKD病人死亡的首要原因,而心力衰竭(HF)是最常见的心血管并发症。因此,迅速有效地诊断老年CKD病人是否合并HF十分重要。已有研究指出,血液中N-末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)的水平能准确反映心脏的机械功能状态,是公认的HF临床诊断的客观独立指标[5],但其血清水平与肾功能、年龄密切相关。因此,在使用NT-proBNP诊断肾功能不全病人HF时,必须根据估算的肾小球滤过率(eGFR)调整诊断的截断值[6]。研究表明,可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)在肾功能不全合并HF病人的诊断及预后方面可能具有重要价值,且受肾功能影响较小。本研究旨在明确NT-proBNP和sST2在老年CKD合并HF病人中的诊断价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取本院2018～2021年期间诊断为CKD的269例住院病人,其中男156例,女113例,年龄60～88岁,平均(71. 05±8. 44) 岁。采用慢性肾脏病合作研究公式(CKD-EPI)计算eGFR。根据KDIGO指南对CKD的定义和分期,将病人分为CKD 1、2、3、4～5期。HF的诊断基于病人的病史、症状、体征,结合客观检查等做出综合判断,参照《中国心力衰竭诊断与治疗指南2018》[7]推荐的标准,各期中并发HF者为CKD-HF组,否则为CKD组。

纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)符合KDIGO指南中CKD的诊断标准并可以进行分期。排除标准:(1)伴有重度瓣膜狭窄、增厚;(2)哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化,严重肝功能不全;(3)自身免疫及血液系统疾病,恶性肿瘤,重症感染;(4)精神异常或意识障碍者。该研究已由我院伦理委员会批准(2022-SR-038),所有参与者或法定监护人均已提供书面知情同意书。本研究完全按照世界医学会赫尔辛基宣言进行。

1.2 研究方法 收集所有受试者的一般资料(年龄、性别)、血液学检测指标以及心脏超声检查资料等。于入院后第2天清晨空腹静脉采血,采血前晚禁酒和避免高盐饮食,测定血清sST2、NT-proBNP、Hb、钾(K)、钠(Na)、氯(Cl)、肌酐(Crea)、尿素(Urea)水平。另外,经静脉采血2 mL,于2 h内4000 r/min离心15 min,分离出血清,置于-80 ℃冰箱保存,采用ELISA法测定sST2水平;采用罗氏公司电化学发光全自动免疫分析系统检测血NT-proBNP水平。采用VividE9(GE医疗保健系统,挪威)对所有入组病人进行超声心动图检查。检测指标包括:LVEF、左房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVDd)、左室收缩末期内径(LVDs)。该检查由一名经验丰富的心脏超声科医师在一个安静的房间中进行,该医师不了解本研究中分析的所有其他临床数据。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0和Graphpad Prism 8.0软件进行统计分析。非正态分布数据以中位数(四分位数)表示,组间比较采用Kruskal-Wallis检验。分类变量以频数和百分比(n,%)表示,组间比较采用卡方检验。相关性分析采用Spearman相关分析,诊断价值采用ROC曲线分析,最佳诊断分界点由“约登指数”确定。采用DeLong检验[8]比较ROC曲线间的诊断性能。所有统计学检验均为双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 不同肾功能分期病人年龄、性别、Cl差异无统计学意义,CKD 1期和2期病人的sST2、NT-proBNP、LVEF、LAD、LVDd、LVDs、Urea、Hb、K、Na无明显差异,CKD 3期和4～5期病人各指标明显变化,组间差异有统计学意义,而血Crea及eGFR在不同CKD分期间差异均有统计学意义。见表1。在所有的CKD分期中,与无HF的病人相比,HF病人血浆sST2(P< 0.001)和NT-proBNP(P< 0.001)浓度显著升高(图1)。

表1 不同肾功能分期病人基线特征比较[M(Q1,Q3)]

注:组间比较,***P<0.001图1 不同肾功能分期病人中CKD与CKD-HF病人sST2、NT-proBNP比较

2.2 NT-proBNP和sST2与eGFR的相关性 Spearman相关分析结果显示,CKD组中NT-proBNP与eGFR、sST2与eGFR的相关系数(r)分别为-0.543(P<0.001)、-0.138(P=0.137),CKD-HF组中r分别为-0.649(P<0.001)、-0.146(P=0.073),所有研究对象中r分别为-0.546(P<0.001)、-0.204(P=0.001),表明sST2与eGFR在CKD组与CKD-HF组中无相关性,在总体受试者中,二者之间虽然具有统计学意义,但相关程度明显弱于NT-proBNP。见图2。

图2 sST2和NT-proBNP与eGFR的相关性曲线

2.3 NT-proBNP和sST2诊断CKD合并HF的价值 在诊断界值上,NT-proBNP诊断CKD-HF的界值随着CKD分期的增加而增加,而sST2的诊断界值无明显升高趋势。通过DeLong检验,将包含NT-proBNP的模型与同时包含NT-proBNP和sST2的模型进行比较,发现在CKD 3期中,联合检测模型的AUC显著高于NT-proBNP模型的AUC,差异具有统计学意义(P<0.05),在其他CKD分期中,联合检测模型并没有显著增加病人的AUC(P>0.05),见表2。

表2 NT-proBNP、sST2独立及联合检测CKD合并HF的价值

3 讨论

HF是CKD病人最常见的心血管并发症之一[9]。CKD病人HF的病理生理变化复杂,涉及多种途径,包括炎症、神经激素反应、营养代谢、血流动力学、酸碱变化和贫血等[10]。目前,脑钠肽在临床医学中广泛用作HF和心功能不全的诊断性生物标志物。NT-proBNP由心肌细胞分泌,以应对压力或容量过载引起的心肌拉伸,且随着左心室质量的增加,NT-proBNP水平增加,但其水平高度依赖于肾小球滤过率。人们推测NT-proBNP在肾衰竭病人中升高的原因有以下可能,由于肾体积损失导致的NT-proBNP反应降低,或由于受体下调造成NT-proBNP的消除降低,导致NT-proBNP降解率降低。但也有证据表明,考虑到心脏和肾脏之间的双向交互作用,其原因可能更为复杂,部分表现为真正的从心脏到肾脏的调节反应,而不仅仅是肾清除率减低[11]。因此,NT-proBNP诊断HF的临界值应根据eGFR水平进行调整。但到目前为止,还没有大规模前瞻性临床试验来确定NT-proBNP对CKD病人HF的诊断截断值[12]。

2013年,美国心脏病学会基金会(ACC)/美国心脏协会(AHA)推荐sST2作为监测HF病人的重要生物标志物。ST2属于IL-1受体家族,以膜结合(ST2L)和可溶性(sST2)亚型存在,ST2L与IL-33结合具有抗心肌肥厚、抗纤维化和抗凋亡作用。而在心肌应激条件下(例如体积或压力过载导致的机械应变),心脏成纤维细胞会过度释放sST2,sST2作为“诱饵受体”,隔离IL-33,阻止其与ST2L结合,从而抵消ST2L/IL-33信号通路的有益作用[12]。与常见的心脏生物标志物不同,该生物标志物独立于eGFR和年龄。此外,sST2具有最小的个体内变异和最小的相对变化值,这使得它适合于精确的序列测量[13]。

本研究结果显示,NT-proBNP水平随着肾功能分级增加而升高,sST2仅轻度线性增高,表明肾功能可显著影响NT-proBNP浓度,而对sST2影响较小。Bayes-Genis 等[14]研究结果显示,sST2与eGFR的r为-0.16(P<0.001),有微弱的相关性,与本研究结果基本一致。

本研究通过ROC曲线分析发现,根据肾功能校正诊断界值后,NT-proBNP在CKD各组中诊断HF均具有较高的敏感性和特异性。此外,将联合检测模型与NT-proBNP单一模型对比发现,除CKD 3期外,单独使用NT-proBNP即可取得较高的诊断准确性,说明NT-proBNP仍是迄今为止诊断HF最理想的生物标志物。在CKD 3期中,将sST2加入到NT-proBNP模型后,诊断HF的AUC值优于NT-proBNP单一指标模型,差异有统计学意义(P<0.05),即在中度肾功能不全病人中,联合应用NT-proBNP与sST2诊断CKD病人合并HF的诊断性能更好。但本研究各组NT-proBNP诊断水平均高于王精文等[15]的研究结果,可能与本研究入组的CKD病人年龄偏大有关。Miftode等[16]发现sST2的临界值为29 ng/mL时诊断急性HF的敏感性为80.7%,特异性为80.8%,与本研究得出的结果相似,说明sST2作为独立诊断CKD合并HF的指标,亦表现出较强的诊断价值。

指南推荐超声心动图作为评估心功能的重点[17],亦有学者提出LVEF是早期诊断CKD病人心功能不全的指标,但在HF人群中,超过半数的病人伴有射血分数保留(HFpEF)[18],且相当一部分HFpEF病人钠尿肽水平正常[19]。由此可见,使用LVEF及NT-proBNP作为诊断标志物不能完全涵盖HFpEF病例,且超声心动图在临床实践中并不是常规可用的。本研究将所有类型HF病人纳入其中,可提供更全面的结果,尤其联合两种生物标志物后,显示出更好的诊断性能,具有一定的临床指导意义。

综上所述,随着肾功能的恶化,血浆NT-proBNP水平逐渐升高,与eGFR呈显著负相关,而sST2与eGFR之间仅存在微弱的相关性。因此,在使用NT-proBNP作为老年CKD合并HF的诊断标志物时,需根据肾小球滤过率确定最佳临界值。此外,对于eGFR中度下降的病人,NT-proBNP与sST2联合检测的性能优于单一指标,在临床工作中,结合这两种生物标志物有助于更准确地诊断。本研究的不足之处在于CKD 4～5期样本量偏少,可能导致统计结果的偏倚,后续研究需进一步增加CKD 4期及5期病人的样本量,并进一步对心功能进行分级及年龄分层,以确定最佳截点。