血清TPOAb、TMAb及TRAb水平对甲状腺功能亢进患者131I治疗后甲状腺功能减退风险的预测价值

祖拉亚提·库尔班,刘立水,秦永德,娜姿·伊力哈木,巴雅,白超,李新喜

Graves病(Graves disease,GD)是发达国家甲状腺功能亢进(甲亢)患者最常见的病因,好发年龄为30～60岁,女性发病率是男性的5～10倍[1]。GD患病率为1.0%～1.5%,每年有20～30例/10万人发病,约3%的女性及0.5%的男性有患GD的风险[2-4]。目前GD有3种有效的治疗方式,通过药物抑制甲状腺激素的产生、完全手术切除甲状腺(全甲状腺切除术)及放射131I治疗使甲状腺组织萎缩[5]。目前,放射性碘是最常用的治疗方式,131I疗效确切、临床结局可预期,且安全方便[6-7]。然而,甲状腺功能减退(甲减)是131I治疗甲亢患者的主要不良反应[8]。131I的治疗目标是通过放射治疗使患者恢复正常甲状腺功能,或使患者转变为甲状腺功能减退症,通过补充甲状腺激素以维持正常甲状腺功能[5]。如何对接受131I治疗的患者治疗后出现甲减的风险进行评估,并及时监测甲状腺功能水平,积极进行干预对于GD患者具有重要意义。本研究针对GD患者血清学指标及放射治疗相关指标对患者预后的预测价值进行分析,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年12月于新疆医科大学第一附属医院甲状腺外科收治的Graves病患者209例纳入研究。患者均规律接受131I治疗,并在治疗结束后进行为期1年的随访(失联9例),最终纳入患者200例。根据是否发生甲减将患者分为甲减组59例,非甲减组141例。甲减组患者治疗前停药时间长于非甲减组(P<0.01),而2组性别、年龄、病程、甲状腺肿大程度、甲状腺质量、131I治疗前治疗、合并症、吸烟史、饮酒史、家族遗传史等资料比较,差异均无统计学意义(P均>0.05),见表1。本研究通过医院伦理委员会审核并批准(KY20181219295),患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 非甲减组与甲减组患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①年龄18～75岁;②符合Graves病诊断标准[9];③行131I治疗;④临床资料完整。(2)排除标准:①合并严重心、肝、肾等器官功能障碍者;②合并其他部位恶性肿瘤、自身免疫系统疾病患者;③合并贫血、凝血功能障碍等血液系统疾病;④合并严重精神—神经系统疾病者;⑤妊娠期及哺乳期妇女等131I治疗禁忌证者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 甲状腺功能检测:患者均于清晨空腹抽取肘静脉血5 ml,室温下静置30 min,离心留取血清,置于-80℃环境下待测。采用化学发光免疫分析法(LuminoskanTMAscent,美国莫赛飞)检测血清中游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TGAb)、促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor antibodies,TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲状腺微粒体抗体(thyroid microsomal antibody,TMAb),试剂盒均为检测仪器原厂配套设备,严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.2131I治疗指标:记录131I治疗次数、131I治疗剂量、24 h摄碘率及累计131I活度。131I剂量为2.59～4.44 MBq,并根据患者的病程、年龄等调整。131I活度=(每克甲状腺所需活度×甲状腺质量)/24 h摄131I率。

2 结 果

2.1 2组甲状腺功能指标比较 甲减组患者血清TPOAb、TMAb水平高于非甲减组(P均<0.01),而TRAb水平低于非甲减组(P<0.01),FT3、FT4、TSH、Tg、TgAb等指标比较,差异无统计学意义(P均>0.05),见表2。

2.2 2组131I治疗指标比较 甲减组患者131I剂量高于非甲减组(P<0.01),而2组患者治疗次数、24 h摄碘率、累计131I活度比较,差异均无统计学意义(P均>0.05),见表3。

表2 非甲减组与甲减组患者甲状腺功能指标比较

表3 非甲减组与甲减组患者131I治疗指标比较

2.3 影响患者预后的多因素Logistic回归分析 以GD患者治疗后是否出现甲减的风险为因变量,以上述结果中P<0.05项目为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示,TPOAb高、TMAb高及131I剂量高是患者出现甲减的独立危险因素,而TRAb高是患者出现甲减的独立保护因素(P<0.01),见表4。

表4 Logistic回归分析影响患者131I治疗发生甲减的因素

2.4 相关指标预测GD患者预后的价值 绘制ROC曲线并计算曲线下面积(AUC),结果显示,TPOAb、TRAb、TMAb、131I剂量及四者联合预测患者131I治疗发生甲减的AUC分别为0.770、0.846、0.748、0.784、0.949,四者联合预测患者预后的诊断效能高于各自单独预测(Z=4.639、3.959、5.491、4.563,P均<0.001),见表5、图1。

3 讨 论

Graves病(GD)是一种免疫系统紊乱所致的甲状腺激素产生过剩疾病,是甲状腺功能亢进症最常见的病因,严重影响患者健康及生活质量[10-11]。抗甲状腺药物、放射性碘及甲状腺切除术已可有效治疗GD[2]。美国甲状腺协会指南指出[12],GD放射性治疗的目标是使患者达到甲状腺功能减退以控制甲状腺功能亢进。我国指南指出[6],131I的治疗目标是通过放射治疗使患者处于非甲亢状态,即甲状腺功能正常或甲状腺功能减退。当患者出现甲减后及时补充外源性甲状腺素以维持患者正常的甲状腺功能。故如何对GD患者131I治疗后出现甲减的风险进行预测对于临床治疗具有重要意义。

表5 TPOAb、TMAb、TRAb水平及131I剂量预测GD患者131I治疗后甲减风险的价值比较

图1 相关指标影响GD患者预后的ROC曲线分析

GD患者经131I治疗后甲减的发生率为2.2%～59.8%[13],本研究通过对接受131I治疗后的GD患者进行为期1年的随访,发现经131I治疗后甲减的发生率为29.5%,处于此范围内。此外,本研究结果显示,TPOAb高、TMAb高及131I剂量高是患者出现甲减的独立危险因素,而TRAb高是患者出现甲减的独立保护因素。TRAb是由人体免疫系统合成的甲状腺球蛋白特异性抗体,TPOAb是由甲状腺过氧化物酶介导的自身抗体,TRAb及TPOAb的异常表达与自身免疫性甲状腺疾病的发生发展密切相关,为临床常用标志物[14]。TRAb具有不同的生物学特性,包括甲状腺抗体、甲状腺阻断抗体及中性TSH受体抗体,可用于诊断GD[8]。部分GD患者在131I治疗后TRAb降低,在131I治疗的前几个月,因受损的甲状腺细胞释放甲状腺抗原可使TRAb水平短暂升高,TRAb是评估GD病情的关键指标[15]。研究显示[16],GD患者经131I治疗后若TRAb转阴,则患者甲亢治愈,甚至出现甲减的可能性大,这与本研究结果一致,即低TRAb水平患者出现甲减的风险更高。TPOAb生成过多可使甲状腺素合成减少[17],GD患者在接受131I放射治疗后,使得甲状腺滤泡细胞破坏、变性、液化吸收,细胞功能衰退或数量减少,进而使患者甲状腺功能下降,甚至出现甲减,或因自身免疫系统激活而使甲状腺滤泡细胞失去其原有功能,进而出现甲减[16]。本研究结果显示,甲减组患者TPOAb水平显著升高,这可能与甲状腺滤泡细胞功能下降相关,进而出现甲减,且多因素Logistic回归分析显示,TPOAb水平高是患者出现甲减的独立危险因素,这与张敏等[18]研究结果一致,认为TPOAb滴度高水平患者更易发生甲减。

TMAb是机体在自身免疫过程中产生的一种抗体,可用于临床评估GD[19],当患者接受131I治疗时,甲状腺滤泡细胞因电离辐射而损伤,导致甲减的发生,本研究结果显示,高TMAb水平患者更易合并甲减,这与梁怡等[20]的研究结果一致,其认为TMAb水平在治疗后不下降的患者更易发生甲减。

尽管临床期待131I理想剂量的出现,即既可纠正甲亢,又不引起甲减,但大部分患者最终仍会出现甲减,131I可发射β射线,使临近的甲状腺滤泡细胞变性、坏死,从而减少甲状腺激素的合成及分泌,使甲状腺组织缩小,达到治疗目的,若治疗剂量不足,则疗效欠佳,若治疗剂量过高则可导致甲状腺组织损伤过多,从而出现甲减[21-22],这与本研究结果一致。此外,本研究通过构建ROC曲线对影响患者预后的因素进行分析,结果显示,TPOAb、TRAb、TMAb、131I剂量联合预测患者预后的诊断效能显著高于单一指标诊断效能,具有较高的敏感度及特异度。

综上,TPOAb、TRAb、TMAb联合诊断有助于预测GD患者131I治疗出现甲减的风险,具有一定诊断价值。但本研究仍存在一定不足,首先纳入样本有限,导致分析因素较少,具有一定局限性;其次,本研究并未进行长期随访,故对患者的远期结局尚未分析。故应进一步行多中心、大样本的长期研究对其进行深入分析,以便为临床干预提供理论依据。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

祖拉亚提·库尔班、巴雅:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;刘立水:提出研究思路,分析试验数据,论文审核;秦永德:实施研究过程,资料搜集整理,论文修改;娜姿·伊力哈木:进行统计学分析;白超、李新喜:实施研究过程,资料搜集整理