心血管危险因素与炎症因子和老年突发性耳聋的关系

陈志婷 张静 徐良慰 郭怡辰 黄小兵 王建宏*

1 首都医科大学附属北京安贞医院耳鼻咽喉头颈外科（北京 100029）

2 解放军总医院第六医学中心耳鼻咽喉头颈外科（北京 100853）

随着许多国家人口迅速老龄化，老年性疾病诊治成为社会各级医疗保障的重点工作。老年性耳聋是老年人群中第二大常见疾病，根据我国相关数据显示，老年性耳聋占据我国听力残疾致残原因的首位（51.61%）[1]。听力障碍会造成老年人群认知能力下降、焦虑抑郁情绪及社会孤立等[2]。突发性感音神经性听力障碍作为老年听障原因之一也越来越受社会关注。突发性耳聋在任何年龄阶段均可发生，患病率随着年龄的增加而上升。

突发性耳聋的发病进展涉及多个学说，包括免疫机制、耳蜗内膜破裂、血管障碍和感染等，其中血管因素被认为是老年人性突发性耳聋最常见的发病原因[3,4]。然而针对这一机制，临床仍然缺乏确切的证据支撑这一观点。特别是老年人群常合并多种慢性疾病，且突聋治疗率低于年轻群体。因此老年性突发性耳聋的临床研究仍然有限，迫切需要对老年性突发性耳聋患者的病因和预后相关因素进行深入研究。

内耳微循环稳定对于维持内耳环境稳态及正常听力至关重要，慢性炎症已被证明是微血管损伤及动脉粥样硬化发生的重要危险因素,慢性炎症可能会损害内耳微循环，从而进一步导致听力损失[5]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophil/Lymphocyte ratio,NLR）及血小板/淋巴细胞比（Platelet/Lymphocyte ratio,PLR）为炎症反应及动脉粥样硬化相关因子，研究证实，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）及血小板-淋巴细胞比（PLR）与突发性耳聋的发病及预后相关[6]。然而，目前这些研究主要集中在儿童及成年人群[7,8]，临床尚缺乏针对于老年患病人群的相关研究。

在本项回顾性研究中，旨在分析老年性突发性耳聋与心血管危险因素、炎症因子的相关性，并确定老年性突发性耳聋的相关预后因素。

1 材料和方法

1.1 本研究为回顾性病例对照研究，数据收集自2017-2021年于我科接受治疗的老年性突发性耳聋患者的病例资料。本研究纳入40 例双侧听力正常、且年龄大于65 岁的健康人群作为对照组。本研究经北京安贞医院伦理委员会审批。

1.2 研究对象

患者入院时符合突发性耳聋诊断标准，即：72小时内出现3 个连续频率的听力损失≥30 dB，完善常规耳内镜、听力评估(包括纯音测听、声导抗测试、言语识别率、畸变产物耳声发射和听性脑干反应)、颞骨CT 平扫或内听道MRI 等检查。排除具备以下情况的患者：①任何已知原因的其他听力损失，包括外伤、听神经病、慢性中耳炎或梅尼埃病；②患有严重疾病，如恶性肿瘤、严重心力衰竭、自身免疫性疾病或造血功能障碍等；③近1 个月内接受抗炎、激素及抗凝等治疗。共有133 患者纳入本研究。临床数据包括患者一般资料（性别、年龄），伴随症状(耳鸣、眩晕)，是否合并常见慢性疾病(包括I型或II型糖尿病、高血压和高脂血症)等。

1.3 研究方法

1.3.1 听力评估

参照中国耳鼻咽喉头颈外科学会发布的《突发性耳聋诊断和治疗指南》(2015年)[9]，听力损失类型分为四种，即：上升，下降，平坦和全聋。根据平均听阈值，分为轻度(PTA: 26-40 dB HL)、中度(PTA:41-60 dB HL)、重度(PTA: 61-80 dB HL)或全聋(PTA:＞80 dB HL)（包括极重度）。同时根据中国突发性聋分型治疗的多中心研究评价标准[10]对患者的听力改善情况进行评价分类：痊愈：受损频率平均听阈提高至正常或者达此次患病前的水平；显效：听阈平均改善≥30 dB；有效：听阈平均改善≥15 dB和＜30dB。无效：听阈平均改善＜15 dB。

总体恢复率：（痊愈人数+显效人数+有效人数）/患者总数*100%。

无效率：无效人数/患者总数*100%。

1.3.2 血液学分析

所有患者均于入科治疗前进行血液样本采集，收集淋巴细胞数、中性粒细胞数和血小板绝对值。计算得出中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）以及血小板/淋巴细胞比值（PLR）。

1.3.3 临床治疗

采用银杏叶提取物注射液、前列地尔注射液静脉滴注以及甲强龙鼓室内注射方案进行治疗。银杏叶提取物注射液（台湾济生化学制药厂股份有限公司生产，规格5 ml），静脉滴注，25 mg，每日一次；前列地尔注射液（北京泰德制药股份有限公司，规格10ug），静脉滴注，10 ug，每日一次；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（辉瑞制药有限公司，规格40 mg），经鼓膜鼓室内注射，40 mg，隔日注射）。对所有合并高血压或糖尿病的患者，常规进行血压和血糖监测，根据相关指南对受试者进行药物治疗[11]。

1.4 统计学分析

应用SPSS 23.0 统计学软件(SPSS Inc，USA)进行统计学分析，P＜0.05有统计学意义。连续数值变量用中位数表示，分类变量用百分数表示。采用秩和检验以及卡方检验比较实验组及对照组的组间差异。分别通过单因素和多因素logistic 回归分析阐明各预后相关因素与临床治疗效果的关系。

2 结果

2.1 人口统计基本情况

表1显示本研究病例资料临床数据汇总情况。该研究共有133 例耳聋患者，均为单耳发病，另有40 例为健康对照组，经纯音测听分析，双耳听力正常。在病例组中，58例(43.6%)为男性，75例(56.4%)为女性，最大年龄为85 岁，平均年龄约68.2±6.5岁，而对照组中，15 例(37.5%)为男性，25 例(62.5%)为女性，对照组平均年龄为68.4±6.3 岁，两组均无统计学差异（P=0.494,P=0.119）。在病例组中，63例(47.4%)为左耳发病，70 例(52.6%)为右耳发病，无统计学差异。

表1 患者基本情况分析Table 1 Study participant demographic and clinical data

在本研究中，病例组合并高血压、糖尿病和高脂血症的数量分别为66 例(49.6%)、32 例(24.1%)和50 例(37.6%)，对照组分别为15 例（37.5%)、11 例(27.5%)和16 例(40.0%)，病例组中合并高血压的数量显著多于对照组（P=0.037），而糖尿病和高脂血症并没有观察到差异。与对照组相比，病例组淋巴细胞数、NLP值显著改变(P＜0.05)，而血小板和PLR值无统计学差异。

2.2 各因素与老年性突发性耳聋预后的关系

根据临床治疗结果将患者分为恢复组和未恢复组，恢复组共有53 例(39.8%)，未恢复组为80 例(60.2%)。单因素logistic 回归分析用于评估各因素与老年性突发性耳聋患者治疗效果的关系(表2)。年龄、发病侧别、性别、糖尿病、高脂血症、血小板数以及听力损失水平无统计学差异（P＞0.05）。高血压、听力曲线类型、淋巴细胞数、NLP、PLR 值与老年突发性耳聋治疗效果相关。

表2 单因素逻辑回归分析结果Table 2 Univariate logistic regression analysis results

将单因素logistic 回归分析中P值为＜0.05 的参数纳入多因素logistic 回归分析，表3显示多因素logistic 回归分析结果。其中，高血压（OR：0.333，95%可信区间：0.144-0.767；P=0.010)和听力曲线类型(OR：0.033，95%可信区间：0.006-0.173；P=0.001)是老年性突发性耳聋预后的相关因素。而淋巴细胞数、NLP、PLR值与老年性突发性耳聋预后无关。

表3 多因素逻辑回归分析结果Table 3 Multivariate logistic regression analysis results

4 讨论

耳蜗作为一个代谢活跃器官，主要由迷路动脉供应血液，缺乏侧支血流供给，对微血管缺血高度敏感。耳蜗灌注受损和微血管损伤可导致耳蜗结构内血液供应减少，从而造成听觉功能的缺血缺氧性改变[12]。在突发性耳聋相关的研究中，强调内耳血液动力学的重要性。老年人群常合并多种慢性疾病，特别是与动脉粥样硬化事件相关的心脑血管疾患，老年性突聋的临床诊治更具特殊性和复杂性。然而目前的临床研究大多集中于成人及儿童，老年患者的特征和预后因素研究较少。

以往研究表明，突发性耳聋男性发病率与女性相近[13]。本项研究共包括58 例（43.6%）男性和75名（56.4%）女性，两组间发病率无统计学差异。患者年龄为65-85 岁，平均为68.2±6.5 岁，左耳发病为63例，右耳为70例，不同侧别间无显著差异。

老年突发性耳聋患者常常伴有多种全身性疾病，如高血压、高脂血症、糖尿病等。研究表明动脉粥样硬化相关危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常）会影响耳蜗动脉总灌注量，并导致突发性耳聋的发生。Aimoni 等证实突发性耳聋的发病率随着心血管危险因素的增加而增加[14]。Ciccone 等进一步证明，与双耳听力正常的人群比较，41%突发性耳聋患者存在血脂异常，其低密度脂蛋白和总胆固醇水平更高[15]。在我们的研究中，患者中高血压、糖尿病和血脂异常的发生率分别为49.6%、24.1%和37.6%，与年龄匹配的对照组相比，突发性耳聋患者中高血压的发生率更高，而糖尿病及高脂血症组无明显差异，这与我们先前的研究结果一致[16]。因此我们推测高血压患者可能存在更多血液动力学变化，这些变化可以造成血管内皮和微循环完整性的损害，同时随着年龄的增加，老年高血压患者的动脉弹性进一步变差，内耳血液灌注不稳定，最终导致内耳缺氧缺血改变。

NLR 和PLR 是肿瘤、心脑血管、肾脏和许多炎症性疾病的重要标志物，可以用于评估全身炎症程度和周围血管内皮损伤程度，对疾病的预测价值与白细胞介素和肿瘤坏死因子等类似[17]。NLR 值越高，说明机体炎症水平越高。慢性炎症能够破坏内耳血流并造成内皮损伤，从而引发动脉粥样硬化形成，进而损伤血管纹微血管，并增加缺血风险[18]。同时，PLR 值升高说明血小板对近期受损血管的粘附程度增高，被认为是心血管疾病的独立预测因子[19]。Young 等发现在突发性耳聋患者中，与动脉粥样硬化相关的NLR 和PLR 值呈显著升高状态，他们认为内皮功能障碍可能在微血管紊乱和炎症过程引起听力损失的病理生理中发挥重要作用[7]。Ryun 等人报道了儿童突发性耳聋患者的NLR 和PLR 值较对照组显著升高[8]。在本研究中，我们比较突聋组及对照组的炎症相关标记物，老年突发性耳聋患者的淋巴细胞数和NLR 值较对照组显著改变，而血小板数以及PLR值无统计学差异。这一结果进一步说明突发性耳聋存在急性炎症性改变及血管内皮损伤。

突发性耳聋预后与多种因素相关。在本研究中，我们通过单因素及多因素logistic回归分析各因素与老年性突发性耳聋预后之间的关系。在单因素logistic 回归分析中，年龄、性别、是否患有眩晕、耳鸣，侧别、糖尿病、高脂血症、听力水平与听力预后无关，而高血压、听力曲线类型、淋巴细胞数、NLR和PLR值与预后相关。然而，在多因素logistic回归分析中，听力曲线类型和高血压对老年突发性耳聋的疗效仍有显著影响。我们观察到上升曲线型的恢复率较好，下降曲线型恢复率较差，这与既往研究结论一致[20]。根据以往研究，上升型预后较好与其可能发生内淋巴积水相关，而下降型预后不良与其可能发生毛细胞损伤相关。此外，根据多变量logistic回归分析结果，高血压较糖尿病及高脂血症而言仍然对治疗结果有显著影响，老年高血压患者，其突聋疗效较差。针对这一点，临床研究仍然存在诸多争议，尚需要大样本数据加以证实。尽管糖尿病和血脂异常与突发性耳聋预后无关(P=0.469 和P=0.286)，考虑到代谢性疾病(糖尿病和血脂异常)与微循环障碍(血管阻塞、血管重塑、内皮功能障碍)密切相关[13]，在评估突发性耳聋患者预后时，仍然需要将这些相关危险因素纳入。

炎症因子方面，Chen 等研究发现突发性耳聋患者的NLR 显著高于健康对照组，NLR 水平在未恢复患者中更高，他们得出结论，NLR 值可以作为突发性耳聋诊断和预后的生物标志物[5]。Young 等认为对于突发性耳聋患者而言，NLR和PLR值的升高提示预后较好[7]。而我们的研究结果并没有明确NLR和PLR在老年性突发性耳聋预后中的价值，出现这一结果的原因，可能是因为在这些研究中，他们将合并有动脉粥样硬化相关危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症）的病例排除，以避免这些慢性炎症相关疾病对于结果的影响。而我们的结果与Ikinciogullari等人一致[21]。Mehmet为了明确动脉粥样硬化相关危险因素与突发性耳聋患者NLR 和PLR 值的关系，根据患者是否伴有心血管危险因素分组，发现突发性耳聋组的淋巴细胞数和NLR 值显著高于健康对照组，而共病组的淋巴细胞数和NLR 值较突聋组低，且随着听力损失程度的增加，NLR 和PLR 值下降。他们推测在突发性耳聋这一急性炎症事件中，淋巴细胞数和NLP 变化更多，而伴有高血压、糖尿病及高脂血症等慢性炎症疾病时，机体不会产生过多额外的炎症反应[22]。尽管在本研究中相关炎症因子与预后无显著相关性，但我们仍然无法忽视NLR 和PLR 值在突发性耳聋发病及预后的价值，仍然需要进一步的临床研究佐证。

本研究仍然存在一些局限性，单中心回顾性分析以及较少的样本量无法进行稳健的回归分析。多中心、大样本量的前瞻性研究能够更好明确心血管危险因素以及炎症因子与老年突发性耳聋之间的关系，以期更全面地评估疾病进展和预后结果，从而为老年性突发性耳聋的临床诊治提供临床依据。