激素替代疗法对甲状腺癌术后患者丙氨酸转氨酶、游离甲状腺素、促甲状腺素水平及免疫功能的影响

张晓娟，李丰果，马艳庆，韩燕红

平煤神马医疗集团总医院内分泌科，河南平顶山 467000

甲状腺是人体内分泌系统的腺体，主要是由甲状腺滤泡上皮细胞构成，它可以调节人体的生长代谢和各种物质[1]。甲状腺癌是临床常见肿瘤，其主要分为分化型和未分化型两种，其中分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）最为常见，约占90%以上，多发于老年人群[2-3]。近年来，甲状腺癌以乳头状癌，特别是微小乳头状癌为主[4]。目前临床上主要采用外科手术治疗甲状腺癌，虽然术后生存率高，但仍然存在一定的复发风险，因此，患者术后多辅以激素治疗[5]，左甲状腺素是人工合成的一种四碘甲状腺原氨酸，不良反应小，被肠道吸收后能够很快地为机体补充甲状腺素，而促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）可与甲状腺素形成负反馈调节，降低机体TSH 水平，且左甲状腺素的血清半衰期长，可在一定程度上降低治疗费用[6]。

激素替代疗法通过应用外源性激素活性药物，纠正患者某一种激素分泌不足的情况，以达到治疗的目的[7]。替代疗法是甲状腺癌术后常见的疗法之一，且需要终身治疗，对患者治疗依从性的要求很高，需做好终身服药的心理准备[8]。目前，甲状腺癌术后的两种激素疗法分别为TSH 抑制疗法和甲状腺素替代疗法，均能在一定程度上控制患者的激素水平，但临床上对这两种治疗方法的疗效并没有达成一致[9]。因此，本研究探讨甲状腺素替代疗法对甲状腺癌患者术后丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、TSH 水平及免疫功能的影响，并随访治疗结束后1年的转移和复发情况，旨在为临床激素替代疗法提供一定参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月到2021年10月平煤神马医疗集团总医院收治的甲状腺癌患者。纳入标准：①符合《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[10]中甲状腺癌的诊断标准，经病理学检查确诊为甲状腺癌；②符合手术适应证，均第一次接受甲状腺手术；③生命体征平稳，且神志清楚，能够配合进行相关治疗；④临床资料完整。排除标准：①合并甲亢；②合并其他免疫系统疾病或其他脏器功能障碍；③合并精神类疾病或神经功能受损[11]。依据纳入和排除标准，本研究共纳入114 例甲状腺癌患者，均已行患侧甲状腺切除术+淋巴结清扫术，依据术后治疗方案的不同将所有患者分为对照组（n=52）和观察组（n=62），对照组患者给予TSH 抑制疗法，观察组患者给予甲状腺素替代疗法[12]。两组患者性别、年龄、病程、TNM 分期、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组采用TSH抑制疗法，晨起空腹时口服左甲状腺素钠2.5 μg/kg[常用剂量为1.5～2.5 μg/（kg·d）]，每天1 次，可根据患者腺体功能检查的结果灵活调整用药剂量。观察组患者给予甲状腺素替代疗法，晨起空腹时口服左甲状腺素钠，但剂量为2.0 μg/kg，每天1 次，目的是将血清甲状腺素含量控制在正常范围内，即TSH 为0.3～5.0 mU/L，FT4为10.3～31.0 pmol/L，游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）为2.16～6.78 pmol/L。两组患者均治疗4 个月后评估疗效。

1.3 观察指标和评价标准

①抽取两组患者清晨外周静脉血5 ml，使用全自动生化分析仪检测两组患者外周血ALT 水平，采用由美国Ambion 生产的放射免疫试剂盒，检测两组患者FT4和TSH 水平，其中ALT 正常范围为7～40 U/L。②治疗前后，采用流式细胞仪检测两组患者的免疫功能指标，包括CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。③比较两组患者服药期间不良反应发生情况，包括心房颤动、心率加快、骨质疏松、皮疹。④治疗后，采用电话随访的方式对两组患者进行为期1年的随访，记录两组患者的复发、转移情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ALT、FT4、TSH 水平的比较

治疗前，两组患者ALT、FT4、TSH 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者ALT、FT4水平均高于本组治疗前，TSH 水平均低于本组治疗前，且观察组患者ALT 水平低于对照组，FT4、TSH 水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者ALT、FT4、TSH 水平的比较

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于对照组，CD8+水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为4.84%（3/62），与对照组患者的5.77%（3/52）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 预后情况的比较

随访1年，两组患者的淋巴结转移率、远处转移率和复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者随访1年预后情况的比较[n（%）]

3 讨论

尽管外科手术可以提高甲状腺癌患者的5年生存率，但术后复发、转移无疑是一个很严重的问题，此外，手术需切除大量甚至全部甲状腺组织，导致甲状腺功能障碍或丧失，使甲状腺激素不能分泌，因此，甲状腺癌患者术后使用激素类药物非常有必要[13-14]。激素替代疗法主要指在女性更年期之前补充雌激素，减轻因卵巢功能减退、雌激素分泌不足引起的围绝经期综合征，或用于防治老年痴呆、骨质疏松等。近年来，甲状腺癌手术后，激素替代疗法已逐步用于调节甲状腺激素水平[15]。甲状腺癌的术后激素治疗，根据剂量不同，可以分为抑制和替代两种，TSH 抑制疗法能完全控制垂体分泌TSH，减少肿瘤细胞增殖；甲状腺素替代疗法是通过激素类药物来替代人体自身的甲状腺激素，从而维持人体正常的甲状腺激素水平[16-17]。

本研究分别对两组患者使用同一种药物的不同剂量进行治疗，结果表明，两种方法治疗甲状腺癌术后患者的疗效均较好，肝功能、内分泌指标及免疫功能指标也均有较明显的改善。本研究结果显示，治疗后，两组患者ALT 水平均高于本组治疗前，表明激素替代治疗可以减少对甲状腺癌患者肝功能的损伤。有研究表明，甲状腺癌患者术后甲状腺功能减退较常见，此时机体内的胰岛素呈现低水平状态，易导致肝损伤[18]。肝脏是甲状腺激素代谢的重要器官，对维持机体甲状腺激素水平平衡发挥重要作用。因此，甲状腺病变与肝损伤是互相影响的[19]，生理状态下，甲状腺激素可以调节肝脏内的能量代谢。甲状腺激素替代疗法是以外源性甲状腺激素来维持机体的激素水平，使之处于稳定状态，保证了肝脏的能量供应和代谢，减少了对肝脏的损害。但本研究发现，观察组患者ALT 水平低于对照组，表明替代治疗仍具有一定的局限性。本研究结果显示，治疗后，两组患者FT4水平均高于本组治疗前，TSH 水平均低于本组治疗前，且观察组患者FT4、TSH 水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明激素替代疗法可以改善甲状腺癌患者的FT4和TSH 水平。FT4是一种比较常见的内分泌代谢指标，是反映甲状腺功能的敏感指标，可对甲状腺功能进行全面评估，即使在病理条件下，也能准确反映甲状腺的功能[20]。左甲状腺素钠片口服后，其中含有的甲状腺激素能够直接补充FT4，有助于机体的正常代谢。有研究认为，甲状腺癌术后患者机体甲状腺激素分泌异常，需给予内分泌治疗，同时，控制TSH 水平可有效抑制肿瘤细胞的增殖[21]。激素替代疗法将机体的甲状腺激素水平控制在合理范围内，纠正了激素分泌不足的情况，可有效改善甲状腺癌患者的激素水平。但本研究发现，与观察组比较，对照组患者的FT4和TSH 处于正常水平，表明替代疗法的疗效劣于TSH 抑制疗法。

研究发现，多数甲状腺癌患者会出现免疫功能异常[22]。T 淋巴细胞亚群是反映机体免疫功能的重要指标，CD3+表示机体内成熟的T 淋巴细胞，CD4+对上调免疫功能具有重要作用，而CD8+则是一种抑制型的T 淋巴细胞，当CD3+、CD4+水平降低及CD8+水平升高，则表明机体免疫功能下降。本研究结果显示，治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，观察组CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于对照组，CD8+水平高于对照组。表明激素替代疗法和TSH 抑制疗法均可以改善甲状腺癌患者的免疫功能，但激素替代疗法对免疫功能的改善效果劣于TSH 抑制疗法。

此外，本研究发现，TSH 抑制疗法和甲状腺激素替代疗法不良反应总发生率、复发率、转移率均无明显差异，但朱建明和陈立兵[23]的研究结果显示，采用激素替代疗法的患者术后复发和转移的发生率较低，但稍高于TSH 抑制疗法，与本研究的结果存在一定的差异，这可能与本研究的样本量较少、随访时间较短有关。

综上所述，激素替代疗法可提高甲状腺癌手术患者的ALT 水平，改善FT4、TSH 水平和免疫功能指标，降低不良反应发生率，但其治疗效果仍劣于TSH 抑制疗法，临床可根据患者自身情况选择治疗方案。由于本研究未对替代疗法对骨骼、肾脏等的作用进行进一步观察，且样本量少、对患者术后随访的时间较短，未来仍需进一步大样本、前瞻性的研究加以验证。