氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇对急性脑梗死患者的疗效观察

文彤 冯桂平 王泽峰

1湘乡市人民医院药剂科，湘乡 411400；2湘乡市人民医院神经内科三病区，湘乡 411400

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指脑局部血液循环障碍或血液灌溉不足等原因造成脑组织缺氧、缺血，出现缺血性软化或坏死，以及相应神经功能缺损症状是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中60%～70%，已成为我国第一大致死病因［1］。近年来，随着影像学技术的发展，ACI的诊断已经取得了长足进步，准确率接近100%［2］。同时，新疗法和新药物不断涌现，给临床治疗ACI提供了更多的选择。氯吡格雷是继阿司匹林后又一效果确切的抗血小板聚集药，可选择性阻止二磷酸腺苷与血小板受体结合，抑制血小板聚集，达到抑制血栓形成、聚集或活化扩增作用［3］。依达拉奉是一种强效的自由基清除剂，通过血脑屏障抑制脑细胞膜的过氧化反应，保护脑组织［4］。虽然依达拉奉对脑缺血后清除氧化自由基疗效确切，但对抑制炎性反应效果有限。依达拉奉右莰醇是在依达拉奉的基础上增加右莰醇结构，作为新一代治疗脑梗死药物，通过抗炎、抑制谷氨酸兴奋性毒性和清除氧化自由基发挥着氧化抑制效果，从而达到保护脑细胞功能作用［5］。基于此，本研究通过选用氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗ACI，探讨其临床疗效及对血清炎症因子及血流动力学的影响。

资料与方法

1.一般资料

本研究为随机对照试验，选取2020年7月至2022年6月湘乡市人民医院收治的124例ACI患者，采用随机数字表法分为两组，各62例。纳入标准：（1）符合ACI诊断标准［6］，且经头颅CT或MRI检查确诊；（2）年龄19～70岁；（3）初次发病，且发病时间至治疗时间<48 h；（4）无昏迷或昏睡，治疗依从性好，可接受定期随访；（5）美国国立卫生研究院 卒 中 量 表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）［7］评分5～20分；（6）无活动性出血；（7）患者及家属知情同意本研究，且签署知情同意书。排除标准：（1）准备或已经采用溶栓治疗者；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）脑血管畸形、凝血功能异常、肌无力、精神类疾病者；（4）存在严重失语、意识障碍等影响测评；（5）患有自身免疫性疾病、严重内分泌疾病或近期使用抗炎或免疫抑制剂者；（6）本研究受试药物过敏者；（7）入院前30 d内有脑出血病史或入院后新发脑出血；（8）存在严重感染，多脏器功能损害或恶性肿瘤疾病者；（9）临床资料不齐全者。

本研究经湘乡市人民医院医学伦理委员会审批通过（2022-XXSRMYY-LLSC-P025）。

2.方法

（1）常规干预：均对两组患者给予吸氧、降颅压、抗凝、纠正电解质紊乱、改善脑血循环、营养神经等常规对症支持治疗，必要者给予防治感染等；有基础病的予以控制血压、血糖、血脂等治疗。（2）对照组给予氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20120035，75 mg×28片）治疗，口服，推荐剂量：75 mg/次/d，治疗2周。（3）观察组给予氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗，其中氯吡格雷参照对照组，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（南京先声东元制药有限公司生产，国药准字 H20200007，批号：1012140，规格：5 ml∶10 mg∶2.5 mg）37.5 mg溶于 100 ml生理盐水静脉滴注，2次/d，治疗2周。

3.观察指标及临床疗效评价

（1）血清学指标。分别于治疗前后抽取清晨空腹静脉血5 ml，离心处理后（4 000 r/min，离心半径10 cm，离心10 min）取上清液放置EP管中，保存在低温箱中，等待检验。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）、正五聚蛋白3（PTX3）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）、神经元将异性烯醇化酶（NSE）及脑源性神经营养因子（BDNF）水平，采用羟基法检测超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用比色法检测活性氧簇（ROS）水平，采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA）水平。试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书步骤操作。（2）血流动力学指标检测。采用彩色多普勒超声检测双侧阻力指数（RI）、收缩期峰值血流速度（Vmax）、平均血流速度（Vmean）。（3）神经功能缺损程度。参照NIHSS评分评估，主要内容包括意识水平、肢体运动、共济失调、凝视、视野、感觉及构音等项目，其评分范围为0～42分，分值越高，表明测试者神经功能缺损程度越严重［7］。（4）步行能力。评定标准［8］：其中卧床为6分，可坐但不能站立为5分，自己站立但不能走为4分，人扶持可行走为3分，独立行走但需扶杖为2分，独立行走5 m以上但跛行为1分，正常为0分，分值越低，表示测试者步行能力越好。（5）日常生活能力。参照Barthel指数（BI）评定日常生活能力，其评分范围为0～100分，BI评分越高，表明测试者日常生活能力越好［9］。（6）临床疗效评价［10］。无效：NIHSS评分降低范围<18%；有效：NIHSS评分降低范围≥18%，且≤45%；显效：NIHSS评分降低范围≥46%，且≤90%；临床治愈：NIHSS评分降低范围>90%，且≤100%。（7）不良反应。两组患者治疗后均进行心电图、肾、肝功能及血、便、尿等常规检查，并记录治疗期间不良反应发生情况。

4.统计学处理

数据分析采用SPSS 24.0软件，符合正态分布的计量资料采用±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，计数资料以例（%）表示，行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床资料比较（表1）

表1 两组急性脑梗死患者临床资料比较

两组急性脑梗死患者临床资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

2.治疗前后血清炎症因子比较（表2）

表2 两组急性脑梗死患者治疗前后血清炎症因子比较（）

表2 两组急性脑梗死患者治疗前后血清炎症因子比较（）

注：两组患者常规支持治疗后，对照组给予氯吡格雷治疗，观察组给予氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗，治疗周期为2周；hs-CRP为超敏C反应蛋白，PTX3为正五聚蛋白3，Lp-PLA2为脂蛋白相关磷脂酶A2；与同组治疗前相比，aP<0.05

治疗后8.52±1.22a 6.64±1.04a 9.234<0.001组别对照组观察组t值P值例数62 62 hs-CRP（mg/L）治疗前32.36±5.43 32.82±5.56 0.466 0.642治疗后10.12±3.32a 7.47±2.34a 5.137<0.001 PTX3（ng/L）治疗前5.84±1.44 5.93±1.48 0.343 0.732治疗后2.64±1.25a 1.97±0.88a 3.451<0.001 Lp-PLA2（μg/L）治疗前15.32±2.47 15.45±2.55 0.288 0.774

治疗前，两组患者hs-CRP、PTX3、Lp-PLA2水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，观察组血清hs-CRP、PTX3、Lp-PLA2水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

3.治疗前后氧化应激指标比较（表3）

表3 两组急性脑梗死患者治疗前后氧化应激指标比较（）

表3 两组急性脑梗死患者治疗前后氧化应激指标比较（）

注：两组患者常规支持治疗后，对照组给予氯吡格雷治疗，观察组给予氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗，治疗周期为2周；SOD为超氧化物歧化酶，ROS为活性氧簇，MDA为丙二醛；与同组治疗前相比，aP<0.05

治疗后46.34±5.24a 40.12±5.02a 6.749<0.001组别对照组观察组t值P值例数62 62 SOD（U/mg）治疗前178.54±21.25 179.46±21.74 0.238 0.812治疗后147.65±16.26a 123.38±14.62a 8.740<0.001 ROS（μmol/L）治疗前643.42±55.33 648.37±56.28 0.494 0.622治疗后557.39±52.34a 502.42±49.88a 5.987<0.001 MDA（μmol/L）治疗前57.87±7.62 58.26±7.74 0.283 0.778

治疗前，两组患者SOD、ROS、MDA水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，观察组血清SOD、ROS、MDA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

4.治疗前后血流动力学指标比较（表4）

表4 两组急性脑梗死患者治疗前后血流动力学指标比较（）

表4 两组急性脑梗死患者治疗前后血流动力学指标比较（）

注：两组患者常规支持治疗后，对照组给予氯吡格雷治疗，观察组给予氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗，治疗周期为2周；Vmean为平均血流速度，Vmax为期峰值血流速度，RI为阻力指数；与同组治疗前相比，aP<0.05

RI治疗后0.78±0.12a 0.67±0.08a 6.006<0.001组别对照组观察组t值P值例数62 62 Vmean（cm/s）治疗前49.34±4.32 50.16±4.74 1.007 0.316治疗后58.62±5.34a 62.82±5.47a 4.326<0.001 Vmax（cm/s）治疗前75.87±8.46 75.24±8.27 0.419 0.676治疗后84.14±8.66a 87.94±9.78a 2.291 0.023治疗前0.92±0.18 0.94±0.16 0.654 0.514

治疗前，两组患者Vmean、Vmax、RI水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，观察组Vmean、Vmax水平均高于对照组，RI水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

5.治疗前后神经功能指标比较（表5）

表5 两组急性脑梗死患者治疗前后神经功能指标比较（μg/L，）

表5 两组急性脑梗死患者治疗前后神经功能指标比较（μg/L，）

注：两组患者常规支持治疗后，对照组给予氯吡格雷治疗，观察组给予氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗，治疗周期为2周；NSE为神经元特异性烯醇化酶，BDNF为脑源性神经营养因子；与同组治疗前相比，aP<0.05

治疗后5.03±0.82a 6.64±0.87a 10.604<0.001例数62 62组别对照组观察组t值P值NSE治疗前20.25±3.38 20.46±3.47 0.341 0.733治疗后13.55±2.34a 9.76±1.22a 11.309<0.001 BDNF治疗前3.28±0.76 3.32±0.78 0.289 0.773

治疗前，两组患者NSE、BDNF水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，观察组血清NSE水平低于对照组，BDNF水平高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

6.治疗前后神经功能缺损、步行能力、日常生活能力比较（表6）

表6 两组急性脑梗死患者治疗前后神经功能缺损、步行能力、日常生活能力比较（分，）

表6 两组急性脑梗死患者治疗前后神经功能缺损、步行能力、日常生活能力比较（分，）

注：两组患者常规支持治疗后，对照组给予氯吡格雷治疗，观察组给予氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗，治疗周期为2周；NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表，BI为Barthel指数；与同组治疗前相比，aP<0.05

BI治疗后62.38±6.72a 69.64±7.14a 5.830<0.001组别对照组观察组t值P值例数62 62 NIHSS评分治疗前13.52±1.41 13.57±1.43 0.196 0.845治疗后9.12±0.54a 7.28±0.43a 20.989<0.001步行能力评分治疗前4.98±0.33 5.02±0.36 0.645 0.520治疗后2.44±0.17a 1.77±0.12a 25.353<0.001治疗前36.84±4.56 37.15±4.82 0.368 0.714

治疗前，两组患者NIHSS、步行能力、BI评分比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，观察组NIHSS、步行能力评分均低于对照组，BI评分高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

7.临床疗效比较（表7）

表7 两组急性脑梗死患者临床疗效比较[例（%）]

治疗后，观察组治疗总有效率为91.94%（57/62），高于对照组75.81%（47/62），差异有统计学意义（χ2=5.962，P=0.015）。

8.不良反应情况比较

两组患者在治疗期间内均无严重不良反应发生。

讨 论

ACI为脑血液供应障碍引起局部脑组织缺血所诱发的脑部病变，可损害神经系统功能，其起病急、病情严重，存在高病死率、致残率、复发率等特征［11］。肖俊锋等［12］研究显示，ACI发病机制复杂，与炎症因子失衡、氧化应激损伤、血液和血流动力学异常密不可分，其中以炎症因子相关研究最为成熟，炎性反应参与ACI的发生及发展过程。ACI发生后，局部脑组织缺血后会引起神经细胞出现缺血性死亡，释放大量氧自由基，刺激并激活脑内固有的免疫反应，产生趋化因子、促炎性因子等神经毒性物质，破坏介导血-脑屏障，扩大炎症级联反应［13-14］。脑血流量灌注不足可提高脑血管内皮细胞黏度因子表达，促进炎症因子透过血管侵入脑组织中，激活免疫反应，并释放大量氧化应激因子，作用于神经元，再次加剧神经功能受损程度［15］。除此之外，脑血流量灌注不足及再灌注所产生的自由基也参与ACI的发生与发展过程。脑组织缺血缺氧后，神经元等脑组织可促使大量的羟自由基及过氧化氢产生，引发蛋白质硝化、氧化，损伤DNA及线粒体，从而激活炎性反应，致脑部神经细胞凋亡及坏死［16］。因此，ACI的临床治疗应以降低炎性反应，清除自由基及恢复脑神经功能等为重点。

ACI多由周围组织缺血及中心区域坏死形成的半暗带组成，可见，快速恢复缺血半暗带区血流供应，对缓解病情发挥着重要作用，故早期溶栓治疗是抢救ACI的首选治疗方式［17］。张然等［1］研究表明，溶栓治疗易受到时间限制影响，多适用于发病时间未超过6 h患者，而对于发病时间超过6 h患者，已失去早期溶栓治疗的最佳时机，临床建议以内科治疗为主。因此，根据就诊时机采取更为有效、合理治疗措施显得尤为重要。氯吡格雷作为新一代血小板聚集抑制剂，主要通过抑制血栓素合成，促进前列环素分泌，免于血小板环氧化酶干扰，可拮抗强效血小板腺苷二磷酸受体，抑制血小板聚集，在预防和治疗脑梗死、心肌梗死等疾病中的效果和安全性受到临床广泛认可［18］。肖飞燕等［19］研究也证实，处于胰岛素抵抗状态时，氯吡格雷的抗血小板作用受限。依达拉奉右莰醇是依达拉奉与右莰醇以4∶1的配比组成，为新一代治疗脑梗死药物。其中右莰醇是一种结构明确的全新化药，抗炎效果好，可抑制多种炎性细胞因子表达。王倩倩等［20］研究表明，依达拉奉右莰醇具有正向调节γ氨基丁酸和血脑屏障的作用，从而抑制谷氨酸兴奋性毒性，阻断脑缺血后引起的炎性反应与氧化应激反应的循环作用，对恢复神经功能损伤发挥着更好的疗效。

现代医学认为，控制炎症风暴是ACI治疗的重要思路［21］。hs-CRP为急性时相蛋白，对炎性反应有较高的敏感性，是临床常用炎症标志物之一，目前，已被证实其与脑卒中的发病风险及预后情况密切相关［22］。一般出现高水平hs-CRP，表示炎症累及范围越广，ACI病情越严重。PTX3为急性期反应蛋白，主要反映脉管系统炎症水平，可作为血管损伤后炎性反应和新生内膜增厚程度的有效指标［23］。Deguchi等［24］报道，健康人的血清PTX3水平明显低于ACI患者，并且脑梗死严重程度与血清PTX3水平呈正相关。Lp-PLA2是一种磷脂酶，会介导炎性反应级联放大［25］。氧化应激是指氧化物与抗氧化物失衡所致机体呈损伤状态，产生大量ROS，而机体抗氧化能力降低，导致清除ROS能力不足，进一步加重脑神经功能损伤。MDA是一种脂质氧化损伤敏感的指标，可反映氧自由基含量和氧化损伤程度。SOD是一种抗氧化物质，可直接修复受损细胞，清除自由基及其衍生物，发挥着保护机体避免遭受氧化应激损伤的作用［26］。NSE是仅存于神经元及神经内分泌细胞中的特殊物质，有助于维持神经元细胞膜兴奋性，当神经组织结构遭到破坏时，NSE经血脑屏障释放入血。BDNF主要表达在中枢神经系统，可促进神经元再生，修复神经组织损伤，可作为判断神经损伤与修复的标志物［27］。本文治疗后观察组血清 hs-CRP、PTX3、Lp-PLA2、SOD、ROS、MDA、NSE 水平均低于对照组，BDNF水平高于对照组，这提示相对于单一氯吡格雷治疗，氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗ACI可有效抑制炎性反应，清除氧自由基，改善神经功能，可协同增效，增强治疗效果，故本研究观察组治疗总有效率高于对照组，且安全性较高。本文结果还表明，观察组治疗后RI水平低于对照组，Vmean、Vmax水平均高于对照组，这说明氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗ACI可有效改善脑内血流的流动，有助于快速恢复缺血半暗带区血流供应。

近年来，随着研究深入，依达拉奉右莰醇治疗脑梗死机制逐渐被证实，一方面可抑制ACI患者炎性级联反应，减少脑组织损伤，改善脑功能；另一方面，依达拉奉右莰醇可改善异常改变的血液流变学，增加脑内血流量，从而减少脑梗死面积［28］。为进一步验证依达拉奉右莰醇对ACI的作用，本研究对ACI患者神经功能、步行能力、日常生活能力等指标进行研究。NIHSS是全球通用、简明易行的评估脑梗死患者神经功能缺损程度量表，不仅客观、全面评价脑梗死患者功能障碍，还可以对脑梗死预后存在较高的预测价值；步行能力是个体日常活动的基础，脑梗死后若行走障碍得不到缓解，患者无法与外界进行交流，极易出现自我封闭，影响预后康复。BI可全面反映患者在家庭、社会中最基本的自理能力。本研究治疗后观察组NIHSS、步行能力评分均低于对照组，BI评分高于对照组，这说明氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗有利于改善ACI患者神经缺损程度和自理能力，促进各项肢体功能恢复。

综上所述，氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗ACI疗效更好，可有效抑制炎性反应，清除氧自由基，从而改善脑内血流的流动，快速恢复缺血半暗带区血流供应，有助于神经功能恢复，增强自理能力，并且安全性较高，为氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇运用于临床治疗提供了重要的参考价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明文彤：酝酿和设计试验，实施研究，采集、分析/解释数据，文章撰写，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持；冯桂平：酝酿和设计试验，实施研究，采集、分析/解释数据，文章撰写，统计分析；王泽峰：实施研究，采集、分析/解释数据，起草文章，统计分析