卡瑞利珠单抗联合XELOX化疗方案在晚期肝癌患者中的应用效果

董耿,曹旸,乔炳礼

(郑州市第三人民医院 a.药学部;b.肿瘤内科,河南 郑州 450000)

早期肝癌缺乏典型临床症状,多数患者确诊时病情已经进展至晚期,失去手术根治的机会,预后较差[1]。化疗为晚期肝癌患者重要治疗方式之一,由奥沙利铂和卡培他滨组成的XELOX化疗方案已被证实在晚期肝癌中有良好的疗效,可发挥抗肿瘤作用,但晚期肝癌病情进展快,单一的治疗方法无法满足患者的治疗需求,生存获益仍不够理想,因此需联合其他药物共同治疗,以提高抗肿瘤效果[2]。作为人类免疫球蛋白G4单克隆抗体,卡瑞利珠单抗可激活T淋巴细胞,解除机体免疫抑制状态,从而发挥抗肿瘤作用,已广泛用于肺癌、肝癌或其他实体瘤治疗[3-4]。但目前临床关于晚期肝癌患者应用卡瑞利珠单抗与XELOX化疗方案联合治疗的相关研究报道较少。基于上述背景,本研究探讨晚期肝癌患者应用卡瑞利珠单抗与XELOX化疗方案联合治疗的效果,旨在为临床治疗提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析,收集郑州市第三人民医院医院在2019年6月至2021年12月收治的82例晚期肝癌患者临床资料,根据治疗方法将患者分为对照组(XELOX化疗,41例)和观察组(卡瑞利珠单抗联合XELOX化疗,41例)。(1)纳入标准:①与《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[5]中肝癌的诊断标准相符,且经病理组织学确诊为晚期肝癌;②Child-Pugh分级为A、B级;③无法行外科手术治疗;④临床病例资料完整。(2)排除标准:①合并其他部位恶性肿瘤;②存在严重的凝血功能障碍;③既往有精神障碍相关疾病病史;④严重肾功能损害;⑤既往有免疫抑制剂治疗史;⑥对本研究药物及其代谢产物过敏;⑦治疗期间因非肿瘤原因死亡;⑧中途要求退出试验或疗程未完成。

观察组中男28例,女13例;年龄50～69岁,平均(60.29±2.14)岁;体重指数18.14～27.02 kg·m-2,平均(22.85±2.09)kg·m-2;Child-Pugh分级A级13例,B级28例。对照组中男26例,女15例;年龄50～68岁,平均(60.13±2.09)岁;体重指数18.35～27.18 kg·m-2,平均(22.94±2.18)kg·m-2;Child-Pugh分级A级11例,B级30例。对比两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05),研究有可对比性。

1.2 治疗方法

1.2.1对照组 接受XELOX化疗,第1天奥沙利铂(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20093811)静脉滴注,按体表面积给药130 mg·m-2,于2 h内完成滴注,滴注完成后口服卡培他滨片(齐鲁制药有限公司,国药准字H20143365)治疗,按体表面积给药1 250 mg·m-2,每日2次,治疗2周后停药1周。3周为1个周期,连续治疗3个周期。

1.2.2观察组 基于对照组加用卡瑞利珠单抗治疗,静脉注射卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司,国药准字S20190027),剂量为3 mg·kg-1,每3周使用1次。3周为1个周期,连续治疗3个周期。

1.3 观察指标(1)近期疗效。参照肿瘤内科治疗的疗效评价标准[6]评估近期疗效。完全缓解:原有病灶皆消失,也未见新发病灶,且至少4周后复测证实。部分缓解:双径可测病灶的各个病灶最大垂直径与横径乘积之和减少超过50%(或单径可测肿瘤病灶最大径之和减少超过50%),且至少4周后复测证实,多病灶时将上述总和消退作为标准,无需全部病灶缩小超过50%。稳定:双径可测病灶的各个病灶最大垂直径与横径乘积之和减少不超过50%(或增加25%以下),未见新发病灶,且至少4周后复测证实。进展:至少有1个原有病灶的双径乘积或单径乘积总和增加超过25%,或有新发病灶。完全缓解、部分缓解、稳定之和为疾病控制。(2)肿瘤标志物。抽取患者治疗前、治疗3个周期后空腹静脉血5 mL,以3 000 r·min-1离心速率进行20 min的离心处理,离心半径为15 cm,取血清待检,使用化学发光法检测甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)以及癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)水平,试剂盒由北京科卫临床诊断试剂有限公司提供。(3)毒副反应。统计两组治疗期间出现的毒副反应,如胃肠道反应、贫血、四肢痛、手足综合征等。(4)生存情况。所有患者均完成12个月的随访,统计两组患者随访期间的生存状况以及生存时间,将病死作为终点事件。

2 结果

2.1 近期疗效观察组疾病控制率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组近期疗效比较[n(%)]

2.2 肿瘤标志物两组治疗前AFP、CEA比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组AFP、CEA均较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组肿瘤标志物比较

2.3 毒副反应两组治疗期间毒副反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组毒副反应比较[n(%)]

2.4 生存情况运用Kaplan-Meier法检验两组患者随访12个月内的生存情况,结果显示,对照组中位生存时间估计值为9个月(95% CI:7.123～10.877),观察组中位生存时间估计值为11.5个月(95% CI:10.462～12.538),运用log-rank法对晚期肝癌患者生存时间的差异进行检验,结果显示,观察组总体生存时间长于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.059,P=0.044)。见图1。

图1 两组生存曲线图

3 讨论

饮酒、食用霉变食物以及遗传等因素均可诱发肝癌,导致人类生命健康受到威胁,及早发现、规范治疗是关键[7]。早期肝癌可采取肝切除术、肝移植术、局部消融等根治性手段进行治疗,预后相对较好,而晚期肝癌治疗手段有限,总体生存期较短,因此如何提高晚期肝癌的生存获益仍是目前临床研究的热点[8]。XELOX化疗方案常被临床用于晚期肝癌治疗中,其中奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药,具有较强的抗肿瘤活性,可以拮抗肿瘤细胞DNA的复制、转录能力,抑制肿瘤细胞的增殖功能;卡培他滨可作用于肿瘤细胞的微管,抑制肿瘤细胞的正常有丝分裂,从而控制肿瘤细胞进展[9]。但随着化疗时间的延长,化疗药物在杀灭癌细胞的同时还会破坏机体的免疫系统且化疗毒副反应较多,影响治疗效果,需联合其他药物辅助治疗[10]。

近年来,免疫疗法的兴起及免疫检查点抑制剂的出现为晚期肝癌患者提供了新的治疗选择和可能的生存获益[11]。卡瑞利珠单抗是一种免疫治疗药物,主要通过作用于免疫系统发挥抗肿瘤效果,能协同抗血管药物、化疗药物等进行治疗,常用于复发或难治性的经典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、晚期肺癌、晚期食管癌的治疗[12]。本研究将卡瑞利珠单抗联合XELOX化疗方案联合应用于晚期肝癌患者中,结果显示,观察组AFP、CEA低于对照组,说明卡瑞利珠单抗联合XELOX化疗方案治疗可有效降低晚期肝癌患者的肿瘤标志物水平。分析原因在于,XELOX化疗方案中奥沙利铂可产生烷化结合物作用于DNA,使DNA链内和链间形成交联,抑制肿瘤细胞生长[13]。卡培他滨在肿瘤组织中通过肿瘤内高浓度的胸苷磷酸化酶的作用产生5-氟尿嘧啶,抑制肿瘤细胞生长,与奥沙利铂联用可协同发挥抗肿瘤作用,降低肿瘤标志物水平[14]。卡瑞利珠单抗是一种免疫检查的抑制剂,可竞争性结合程序性死亡受体1,来阻断恶性肿瘤免疫逃逸通路(程序性死亡受体1/程序性死亡配体1通路),从而解除免疫抑制状态,恢复T细胞的抗肿瘤活性,促进肿瘤细胞凋亡、坏死,降低肿瘤标志物水平[15]。此外,本研究结果还显示,观察组疾病控制率较对照组高,生存期较对照组长,可见晚期肝癌患者应用卡瑞利珠单抗与XELOX化疗方案联合治疗的近期疗效确切,有利于延长患者的生存期。这是因为晚期肝癌患者应用卡瑞利珠单抗联合XELOX化疗方案治疗,可在抑制肿瘤血管生成的同时调整肿瘤环境中的免疫状态,进一步提高抗肿瘤能力,增强治疗效果,有利于延长患者生存期。

有研究指出,卡瑞利珠单抗可通过过度激活免疫系统,引起不同的免疫相关毒副反应[16]。因此,本研究对两组患者的毒副反应进行统计,结果发现,两组毒副反应对比差异无统计学意义,由此可见,晚期肝癌患者在XELOX化疗方案治疗基础上加用卡瑞利珠单抗治疗不会明显增加毒副反应,安全性较好。

综上所述,卡瑞利珠单抗联合XELOX化疗方案治疗晚期肝癌患者的近期疗效较好,可降低肿瘤标志物水平,延长生存期,且安全性好。但本项研究未结合其他地域晚期肝癌患者治疗结果进行综合分析,且样本量较小,后续有待开展多中心、大样本的临床研究,以进一步证实卡瑞利珠单抗联合XELOX化疗方案治疗治疗晚期肝癌患者的有效性和安全性。