血清屋尘螨sIgG4水平与儿童支气管哮喘和（或）过敏性鼻炎屋尘螨SCIT疗效的相关性

廖 旺，白 珺

（广东省佛山市妇幼保健院，广东 佛山 528000）

支气管哮喘是一种高发的下呼吸道疾病，其病程长且易反复发作，可对患儿的身心健康及生长发育构成较大的威胁和伤害，同时也会给其家庭带来沉重的负担[1]。过敏性鼻炎也叫变应性鼻炎，是一种由多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜Ⅰ型变态反应性疾病。本病病程长且难以治愈，严重影响患儿的身心健康。支气管哮喘与过敏性鼻炎均为慢性气道过敏性疾病。变应原特异性免疫治疗是通过持续并逐渐增加特异性致敏的变应原剂量，诱导患儿对变应原刺激适应或耐受，从而减轻变应原刺激引起的临床症状，达到有效根治过敏性疾病的目的。然而，这种治疗方法往往需要耗费大量的经济及时间成本。皮下特异性免疫治疗（SCIT）是变应原特异性免疫治疗的一种。临床随访发现，并不是所有慢性气道过敏性疾病患儿经SCIT 都能获得理想的疗效。因此，寻找一种能够评价SCIT 效果的客观指标就显得尤为重要。从当前的相关研究来看，尚未形成一个准确、客观的SCIT疗效评价标准[2]。sIgG4 具有抑制致敏原和肥大细胞等产生IgE 的作用，可避免与阻断Ⅰ型超敏反应出现。此外，sIgG4 还可抑制B 淋巴细胞与变应原IgE 复合物表层受体结合，促使B 淋巴细胞将变应原完整地传递给特异性T 细胞[3]。本研究通过观察屋尘螨SCIT前后血清屋尘螨-sIgG4 水平的变化，探讨血清屋尘螨-sIgG4 水平与屋尘螨SCIT 疗效的相关性，为患者筛选及疗效预判提供依据。

1 资料与方法

1.1 基线资料

选取2021 年5 月2022 年5 月在我院儿童免疫治疗中心接受标准化屋尘螨SCIT 的轻中度支气管哮喘、过敏性鼻炎患儿40 例作为研究对象。纳入标准：（1）经临床检查确诊为轻中度支气管哮喘或过敏性鼻炎；（2）经变应原皮肤点刺试验（SPT）和血清特异性IgE（sIgE）检测确诊屋尘螨为主要变应原：SPT 屋尘螨++以上，sIgE 分级≥2 级[4]；多种过敏中必须以屋尘螨为主要过敏原；（3）临床症状的出现与尘螨暴露具有相关性。排除标准：（1）合并其他严重的疾病，如精神疾病、心肝肾疾病、自身免疫性疾病等；（2）处于支气管哮喘急性发作期；（3）经药物治疗一秒钟用力呼气容积（FEV1）仍不能达到70% 预计值；（4）对尘螨提取仪不耐受。所有患儿家长在研究开始前均口头与书面同意参加本次研究。另外，本次试验收集了20 例患儿，这些患儿年龄、性别均匹配，其中，过敏原检测阴性且无哮喘表现者，故将这些患儿作为正常对照组，目的在于便于监测对比，做好分析。

1.2 方法

屋尘螨SCIT 方法：应用标准化屋尘螨提取物注射液（708 粉尘螨50% 和725 屋尘螨50% 混合制剂，阿罗格，德国默克雪兰诺公司）对患儿进行SCIT，在上臂远端1/3 处的外侧皮下注射屋尘螨提取物注射液，左右上臂轮流注射。根据浓度不同将注射液编入1 号瓶、2 号瓶、3 号瓶，按照制造商提供的常规时间表进行注射。初始阶段从1 号瓶0.1 mL 起开始注射，1 次/周，每周增加1 次剂量，直至1 mL ；1 号瓶至最大剂量后改为2 号瓶，2 号瓶至最大剂量后改为3 号瓶，2号瓶、3 号瓶注射方法同1 号瓶。在维持阶段的四周内，每间隔两周时间，在3 号瓶中分别以0.5 mL、0.75 mL、1.0 mL 的体积注射一次，随后以3 号瓶中1 mL 的体积进行每4 ～6 周的注射，直至治疗结束。

1.3 观察指标

观察并记录40 例患儿的症状评分及用药评分，观察时点为治疗前、初始治疗结束后、治疗1 年后。症状评分：选取气促、咳嗽、气喘、胸闷四项症状进行评价，各症状按照无、轻度、中度、重度分别计0 分、1 分、2 分、3 分，最低0 分，最高12 分。用药评分：对患儿近4 周内相关药物的使用情况进行评分，使用抗组胺药、支气管扩张剂（茶碱、口服/ 吸入β2受体激动剂、吸入抗胆碱能药）计1 分，使用吸入/ 鼻喷糖皮质激素计2 分，口服激素计3 分。分别于治疗前、初始治疗结束后、治疗1 年后采集患儿的静脉血3 mL，将血液注入真空含分离胶的试管中，行高速离心处理，将血清移至EP 管中，并置于-20℃的冰箱中保存待测。应用人屋尘螨特异性IgG4（HDM-sIgG4）酶联免疫分析（ELISA）试剂盒（江苏晶美生物科技有限公司）检测患儿血清屋尘螨-sIgG4 水平（抗体浓度）。检测并比较40 例患儿治疗前、治疗1 年后及治疗3 年后的血清总IgE（tIgE）水平。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0 软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数± 标准差（±s）表示，组间比较行t检验，采用Pearson 相关系数评价血清屋尘螨sIgG 4水平与症状评分、用药评分及tIgE 的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 40 例患儿治疗前后症状评分、用药评分及血清tIgE 水平的比较

40 例患儿的症状评分从治疗前的（5.0±1.2）分下降至初始治疗结束后的（1.0±0.5）分及治疗1 年后的（0.5±0.5）分，差异有统计学意义（P＜0.05）。40 例患儿的用药评分从治疗前的（2.3±0.5）分下降至初始治疗结束后的（1.6±0.5）分及治疗1 年后的（0.8±0.6）分，差异有统计学意义（P＜0.05）。40 例患儿的血清tIgE 水平治疗前为（842.2±321.2）IU/mL，初始治疗结束后为（912±421.2）IU/mL，治疗1 年后为（920±334.2）IU/mL，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 40 例患儿治疗前后血清屋尘螨sIgG4 水平的比较

正常对照屋尘螨sIgG4 水平为（1.61±2.22）ng/mL，40 例患儿治疗前血清屋尘螨sIgG4 水平为（4.13±1.94）ng/mL，初始治疗结束后升高至（63.19±32.00）ng/mL，治疗1 年后升高至（307.23±81.84）ng/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 血清屋尘螨sIgG4 水平与症状评分、用药评分及tIgE 的相关性

血清屋尘螨sIgG4 水平与支气管哮喘和（或）过敏性鼻炎患儿的症状评分及用药评分呈强负相关（r值分别为-0.76、-0.67，P均＜0.001），与tIgE 无相关性。详见表1。

表1 血清屋尘螨sIgG4 水平与症状评分、用药评分及tIgE的相关性

3 讨论

支气管哮喘和过敏性鼻炎均是儿童常见的慢性气道过敏性疾病，具有病程长、易反复发作、难以治愈等特点，严重影响患儿的生活、学习。尘螨是引起慢性气道过敏性疾病最重要的过敏原。特异性免疫治疗是目前唯一能够延缓支气管哮喘和过敏性鼻炎进展或将二者治愈的方法。通过特异性免疫治疗，能够增强机体的免疫耐受，从而可预防疾病进展及新过敏原的产生。本研究发现，对屋尘螨过敏的支气管哮喘和过敏性鼻炎患儿经屋尘螨SCIT 可显著改善临床症状、减少用药。皇惠杰等[5]研究发现，哮喘合并变应性鼻炎患儿经变应原免疫治疗后症状评分、用药评分均显著降低，自主哮喘控制评估结果显著升高，同时还发现气道反应性及敏感性降低。黄赟等[6]通过长期随访发现，标准化SCIT 能使哮喘伴变应性鼻炎患儿的哮喘、鼻炎症状明显减轻，用药减少，视觉模拟评分法（VAS）评分降低，在停止治疗后的6 年内仍能维持长期疗效，且女性患儿较男性患儿在鼻炎哮喘症状评分以及用药评分方面疗效更加显著。对支气管哮喘和过敏性鼻炎患儿进行特异性免疫治疗虽然疗效显著，但仍有部分患儿的病情未能获得有效缓解。现阶段，如何筛选支气管哮喘和过敏性鼻炎患儿开展特异性免疫治疗，尚缺乏相关依据。研究[7]报道，免疫治疗生物标志物主要有：（1）变应原特异性IgE（sIgE）、tIgE 及sIgE/tIgE 比值；（2）变应原特异性IgG 抗体（sIgG），包括sIgG1、sIgG4；（3）嗜碱性粒细胞；（4）血清抑制性IgE，包括IgE-FAB 及IgE-BF ；（5）细胞因子及趋化因子，包括白细胞介素（IL）-4、IL-13、IL-9 ；（6）细胞标志物，包括T 细胞、B 细胞、树突细胞等。近年来，越来越多的研究集中在IgG 抗体亚型方面，尤其是IgG4 的研究。

本研究发现，与治疗前相比，治疗后患儿血清屋尘螨sIgG4 水平逐渐升高（P＜0.05），并与症状评分及用药评分呈强负相关。目前，较多研究证实了免疫治疗对过敏性疾病患儿血清IgG4 水平的影响。sIgG4 具有“封闭抗体”的功能，即能够与再次进入人体的致敏原结合，阻止致敏原与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的IgE 发生作用，抑制肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒，从而阻断Ⅰ型超敏反应。同时，sIgG4可抑制变应原IgE 复合物与B 细胞表面的受体结合，阻止B 细胞将变应原呈递给特异性T 细胞。一项牧草花粉SCIT 双盲安慰剂对照临床试验的结果为：IgG1水平在研究的第12 个月达到峰值，增长近60 倍，IgG4水平在治疗结束时增长了近4000 倍[8]。Feng 等[9]报道，随着SCIT 的进行，sIgG4 在12 周、16 周、52周逐渐升高，临床用药评分逐渐降低，因而sIgG4 与SCIT 的临床疗效之间有明显的相关性。Lai 等[10]对过敏性哮喘合并鼻炎患者（儿童226 例、成人109 例）进行了为期156 周的SCIT，发现治疗10 周后sIgG4水平显著升高，持续至156 周，获得了显著的临床疗效。Karakoc 等[11]研究了不同方式（单独舌下特异性免疫治疗、单独皮下特异性免疫治疗及皮下、舌下联合免疫治疗）治疗慢性气道过敏性疾病的效果，结果表明3 种治疗方法均能获得满意的临床疗效，但仅单独皮下特异性免疫治疗组及皮下、舌下联合免疫治疗组的sIgG4 水平明显增高。也有研究表明，SCIT 后sIgG 仅有较低水平的增高，但患者的临床疗效却非常明显[12]。欧洲过敏哮喘及临床免疫学会意见书肯定了变应原特异性IgG 抗体sIgG4 作为预测性血清学标志物的可行性，但关于其水平与临床疗效间的相关性，在今后还需要进行深度研究来进一步验证，以获得更多的试验数据和资料。

综上所述，屋尘螨SCIT 可有效改善支气管哮喘和（或）过敏性鼻炎患儿的临床症状，减少药物的使用，且血清屋尘螨sIgG4 水平与患儿的症状评分、用药评分均呈负相关，可作为评价SCIT 疗效的客观指标。但本研究未得出预测疗效的sIgG4 最佳截断值，存在一定缺陷。