终末期肾病肾移植术后磁共振神经影像学研究进展

陈诗桦 综述 谭理连 审校

肾移植能有效改善终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者的认知能力［1-6］，目前肾移植前后ESRD 患者认知障碍恢复的原因及潜在病理生理学机制尚未明确。临床上评估肾移植术后ESRD 的认知功能变化情况主要依赖主观描述性的行为医学量表，而缺乏客观的、标准化的医学诊断手段。病情的预测及诊断、疗效的评估需要相关生物学标志物。多模态磁共振成像技术能提供客观的神经影像学线索，在器质性精神障碍疾病中，对于脑结构及功能改变的研究有重要应用价值［7-12］。终末期肾病继发认知功能障碍及脑结构与功能的损伤逐渐被人们发现并重视［2,13-19］，肾移植作为最有效的治疗手段，能可逆性地改善患者的认知障碍及脑部损伤，多模态磁共振成像对评估肾移植术后ESRD 患者认知功能改变的情况，进一步阐明其潜在的神经机制，探索脑部异常损伤后的潜在可逆性具有重要意义，能为临床疗效的评价、预后和疾病的发展提供客观、无创的影像标志物。

1 基于扩散张量成像的脑结构研究

扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是基于扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）技术发展起来的无创性成像技术，在脑白质纤维束损伤及脑白质结构完整性的探测研究上应用广泛［20-22］。各向异性分数（fractional anisotropy，FA）与脑白质的纤维束完整性相关，是反映水分子扩散方向的重要指标；轴突损伤、脱髓鞘、膜通透性增加以及纤维束密度和数量减少会降低FA 值［23］。径向扩散系数（radial diffusivity，RD）及轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）的值也具有类似的作用。平均扩散系数（mean diffusivity，MD）可消除各向异性扩散的影响，反映了整个分子的扩散水平和扩散阻力。ESRD 患者脑区广泛存在FA 值的降低和MD 值的升高等多参数值异常［24-27］。近年来研究发现，肾移植术后患者多个脑区可观察到FA 值升高和/或MD 值降低［28-31］，这些参数值的变化直观反映了肾移植术后脑微观结构损害的恢复情况。Zhang 等［28］通过提取默认模式网络（default mode network，DMN）并分析比较肾移植前和肾移植后1个月的DTI 定量资料，且进行组间相关性分析以比较结构指标以及神经心理学或血液生化测试的结果，发现连接后扣带回皮质和楔前叶至双侧顶下小叶的纤维束MD 值在肾移植术后会降低，且连接后扣带回皮质和右顶下小叶的楔前叶纤维束MD 值的变化与血细胞比容水平的变化呈正相关，提示结构性MRI 成像是一种检测与认知功能相关的神经活动变化的灵敏技术。而后Gupta 等［30］对ESRD 患者进行关于全脑分析的一项前瞻性观察性队列研究，并在移植后完成随访，通过一系列神经心理学测试和DTI 检查在移植前和移植后3个月评估其认知功能，发现肾移植术后ESRD 患者胼胝体、扣带回、小镊子和大镊子（forceps minor and forceps major）等纤维束白质完整性及记忆和执行功能的认知测量均显著改善；并在此基础上提出肾移植后患者的语言记忆能力和语义测试的提高与胼胝体的FA 值升高和MD 值降低密切相关。小镊子和扣带回FA 值升高与执行功能的改善紧密联系（小镊子连接额叶的外侧和内侧表面，调节执行功能［32］；扣带回是边缘系统的一部分，在执行功能以及学习、处理和记忆中发挥作用［33］）。Lepping 等［31］使用线性混合模型分析来比较移植前、移植后3 个月和移植后12 个月的纵向脑扩散张量成像测量结果，并将这些结果与健康对照组的结果进行比较，提示多个功能区在肾移植后FA值和MD 值与健康对照组的差异消失，而脑渗透压的减少和脑水肿的改善可解释这些变化，其他研究也有提出这一相关性［34-36］。肾移植术能改善脑水肿和脑白质脱髓鞘改变，从而可逆性重建被破坏的脑白质结构并改善ESRD 患者认知障碍，且与部分血液生化指标存在相关性，对临床治疗和病情随访有启示作用。DTI 技术的应用对探测脑白质微观结构变化有一定敏感性，有助于探索肾移植术后认知功能障碍改善的发生发展机制。

2 基于静息态功能磁共振成像的脑功能研究

静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是从血液氧合水平依赖性（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号变化中测量大脑功能活动的一种成像方法，可帮助研究静止时神经网络的功能整合，能敏感、精确地探测并反映特定脑区神经元的异常活动［37］。rs-fMRI 技术被广泛应用于多个领域的中枢神经系统疾病的研究上［38-40］，有助于为疾病转归的潜在神经机制提供客观的影像学依据。多种脑功能分析方法在rs-fMRI 技术的基础上得以发展，其中包括对脑功能连接和网络的深入分析。在多种脑功能连接分析方法中，独立成分分析（independent components analysis，ICA）是备受关注的研究领域，特别是在肾移植后引起的脑功能变化方面。ICA 可以将大脑拆分为多个独立的功能网络，包括DMN、中央执行网络（central executive network，CEN）、感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）、自我参照网络（self-referential net work，SRN）、背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）、视觉网络（visual network，VN）、听觉网络（auditory network，AN）和突显网络（salience network，SN）等。研究发现，ESRD 患者广泛存在多个脑功能网络的脑功能活动异常及连接障碍［13,15,17,18,41,42］。陈惠娟等［43］针对DMN 进行研究，发现ESRD 在肾移植术后早期即出现DMN 功能连接的增强，特别是右侧颞中回、双侧内侧额上回及额上回间的联系，提示肾移植可改善终末期肾病DMN 脑区的功能。Chen 等［44］进一步评估比较各个功能网络的恢复情况及功能连通性，发现ESRD 患者在肾移植成功后，各个静息状态子网的恢复模式存在差异。肾移植后1 个月和6 个月的DAN、CEN、DMN、SMN、VN 和AN 的功能连接均得到改善，且在肾移植后6 个月后DAN、CEN、AN 和VN 已恢复到正常水平，但DMN 和SMN 与对照组仍有统计学差异。rs-fMRI 在探究ESRD 患者接受肾移植术后的脑活动变化方面扮演着至关重要的角色，为肾移植术后ESRD 患者全脑及局部多层面的信息传递、处理及整合能力的变化提供客观线索。

3 基于DTI 及rs-fMRI 的脑网络研究

目前，DTI 及rs-fMRI 成像技术已被广泛应用于探测脑微观结构和功能的变化，这些变化可能破坏脑网络的完整性并导致认知障碍，而脑结构和功能网络的构建则在整体连接网络变化的深入探索中起关键作用。Zhang 等［28］通过结合DTI 及rs-fMRI 成像技术进行结构与功能网络的构建深入研究，使用DTI 和rs-fMRI 成像技术探索ESRD患者肾移植后大脑中DMN 的结构和功能改变，从脑结构与功能恢复差异性的角度发现，在肾移植后1 个月，ESRD 患者DMN 中的功能连接变化比结构连接变化更早恢复。目前，对于脑功能网络的分析研究，主要采用图论（graph theory）这一理论框架进行深入探索，以图论为基础，在数学及计算机算法上结合神经影像学，探究节点与边之间的相互关系，将人脑建模并以图形化的方式呈现大脑复杂的网络结构，这是一种新兴的脑网络分析方法。图论对大脑信息整合和处理的能力进行了全局和局部方面的定量分析，其探究了脑网络拓扑属性的变化（网络拓扑属性指标包括聚类系数、局部效率、全局效率、小世界属性、节点效率、节点度等）。Chen 等［45］纳入21 例ESRD 患者，通过研究肾移植后ESRD 患者内在全脑功能和结构网络的动态拓扑重组，发现了术后患者的认知改善与大规模脑结构和功能网络中拓扑属性的改变有关。ESRD 患者脑功能网络和脑结构网络在肾移植1 个月后均能观察到节点度和节点效率增加，并在肾移植6 个月后更明显。同时，患者在肾移植后1 个月表现出功能-结构连接耦合强度增加，提示可能在肾移植1 个月后脑网络拓扑属性变化最为显著。患者在肾移植后海马-海马旁、海马旁-楔前叶中表现出结构连通性增加，海马体和副海马体之间的连接增加意味着记忆功能正在恢复。虽然在肾移植后患者认知呈渐进性恢复趋势，但一些DMN 区域（如岛叶、海马体和楔前叶）的功能和网络结构在肾移植后的早期阶段并未完全恢复，这与临床中患者记忆功能恢复缓慢相符［46］。通过构建脑结构及功能网络并计算其网络拓扑属性有助于更客观、全面理解大脑的网络特征性。

4 基于动脉自旋标记的脑灌注研究

动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）是一种简便无创的脑血流灌注成像MRI 技术，以动脉血内的水分子为内源性示踪剂，检测脑血流量（cerebral blood flow，CBF）变化，从而准确反映脑部灌注状态［47］。随着肾功能的下降、红细胞产生减少、缺铁和炎症等导致大多数ESRD 患者贫血，其脑血管则表现为血液黏度降低和氧气输送减少，从而导致CBF 增加［48］，多项研究发现，ESRD 患者全脑/局部呈高灌注状态［14,16］。Cheng 等［49］纳入57例ESRD 患者并使用ASL MRI 来研究脑灌注对认知障碍的影响。与正常对照组相比，ESRD 患者双侧边缘系统、双侧颞叶和右额叶的区域CBF 更高，分析得出大脑高灌注会直接损伤脑血管内皮细胞，且增加的CBF 使脑部尿毒症毒素浓度增加，加重患者认知障碍。近来，通过采用ASL 技术对肾移植术后脑血流改变进行探测，发现肾移植术后脑CBF 降低［29,31］，这一观察结果有助于从血流循环的病理生理学视角去解释肾移植术后患者认知功能恢复的潜在机制。van Sandwijk 等［29］对27例ESRD 患者肾移植术后1年进行随访，发现脑灰质血流量较移植前下降，这是一种全脑效应，并与移植后血红蛋白增加密切相关，Jiang 等［50］的一项研究中也报道了这一点。同时术后患者的神经认知表现如抑郁、焦虑、记忆、执行功能等较术前明显好转。与前文所述Cheng 等［49］研究相联系，这可能是由于肾移植术后患者肾功能恢复，贫血得到改善，大脑高灌注状态得以改变所致。Lepping 等［31］研究同样发现肾移植后患者所有脑区的灰质CBF均呈下降趋势，并进一步提出这可能与肾移植术后炎症减少和大脑自动调节改善有关，也可能是由于钙调磷酸酶抑制剂（一种术后免疫抑制剂）的血管收缩作用。ASL 在监测肾移植术后患者脑血流动力学状态中起重要作用，可为探究肾移植术后ESRD患者认知功能恢复的发生机制提供补充信息。

5 基于磁共振波谱的脑代谢研究

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是一种利用氢原子在不同化合物中共振频率的化学位移现象，观察活体组织化合物组成成分及其含量的检测技术。MRS 是一种评估大脑功能和新陈代谢的非侵入性方法，可以量化活体大脑中的低分子量代谢物，无需示踪剂给药，广泛应用于神经系统疾病中［51-54］。有学者发现，ESRD 患者局部脑区存在脑代谢异常［ N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酸（creatinine，Cr）值下降］［19］；而van Sandwijk 等［29］于肾移植术后1 年随访发现ESRD 患者大脑NAA/Cr 升高，且注意力和工作记忆的改善与NAA/Cr 的增加显着相关。NAA 是神经元完整性的标志物，可能与中枢神经系统的髓鞘形成以及促进神经元线粒体的能量代谢有关，其浓度降低与涉及神经元丢失和功能障碍的疾病有关，如脑缺血、阿尔茨海默病和多发性硬化症等［55,56］。因此，NAA 浓度升高，提示神经元损伤的恢复，可解释ESRD 患者认知障碍改善的现象。van Sandwijk 等［29］研究还发现，脑渗透压正常可减轻脑水肿，进而促进神经元结构与功能的恢复，NAA 作为一种主要的脑渗透压，其增加也可能是移植后渗透压和容量状态的正常化原因之一。Lepping 等［31］进一步探究发现ESRD 患者肾移植术后除了NAA/Cr 正常化，胆碱（choline，Cho）/Cr 与肌醇（myo-inositol，mI）/Cr 也会下降。Cho 和mI 生理状态下因分子量小都很容易被肾小球过滤并通过肾小管分泌消除，并通过血脑屏障由血浆运输到大脑，以此维持一定的血清浓度。随着ESRD 患者血脑屏障的破坏及肾功能下降，高浓度Cho 和mI 会增加大脑中的渗透压，引起细胞水肿，改变细胞结构和功能。而肾移植后肾小管功能恢复，Cho 和mI 得以正常化，脑渗透调节恢复，细胞水肿减轻，从而改善细胞功能和认知。

6 结束语

综上，肾移植术能有效改善ESRD 患者的认知损伤及脑部异常，但其神经病理机制尚未完全阐明。神经影像学在探究疾病转归的发生、发展机制中扮演重要角色，其多模态磁共振技术可以定量分析大脑结构及功能，有助于以无创、直观的方法观察ESRD 患者术后认知能力的改变情况，有助于理解肾移植术对脑结构及功能影响的神经病理学机制，为探究ESRD 患者认知功能障碍可逆性的潜在机制提供了客观是多方位的影像学标志物。同时，多模态磁共振成像的深入应用可为脑结构及功能的重建及认知损伤的恢复提供潜在影像学依据，为疾病诊断、治疗方案的选择、疗效评估提供重要的参考。