孤独症谱系障碍社交障碍理论假说研究进展☆

胡文静 贺婷丽 张哲 徐成铭 徐红艳 周章盈 崔鑫鑫 李立国 张继伟 董献文

社交是在注意、记忆、动机和情绪的参与下感知与整合社会线索的社会行为[1]。ASD 患者由于社会动机下降、情绪处理异常等问题，表现为社交障碍。ASD 儿童社交类型分为3 种，即社交冷漠型、社交被动型、主动但怪异型，且社交冷漠型最多[2]。社交障碍严重妨碍ASD患者的社会生活，故研究人员亟需明确其原因，以提供专业的临床帮助。目前，ASD 社交障碍理论假说繁多，但尚缺乏相关理论假说与其背后神经机制的统一论述。本文归纳ASD 社交障碍经典理论假说，并综述每种假说神经机制证据的研究进展，为日后相关理论发展提供参考。

1 社会动机理论

社会动机理论（social motivation theory,SMT）是指由于对社会刺激缺乏兴趣，ASD 无法自发识别社会刺激、不愿主动寻求社会刺激、不能将社会刺激作为奖励，并且难以维持社会关系[3]，即社会定向、社会化搜寻与喜好以及社会维持损害，该损害可能会妨碍其社交技能[4]。ASD 社会动机损害程度不同且存在性别差异[5]，社会动机损害较轻意味着社交技能较好、社会问题较少[6]。

多巴胺奖赏环路支持正常的社会动机，该环路涉及脑区有腹侧被盖区、前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）、腹侧苍白球、杏仁核（amygdala，AMY）、海马、丘脑室旁核以及伏隔核等[7]。ASD 患者奖赏环路相关脑区功能活动异常，社会动机损害。如一项影像学研究显示，ASD 患者纹状体阶段性多巴胺释放受损且奖赏机制破坏，社会动机下降[8]。触发大脑评估系统需腹侧PFC，而社会刺激可能无法激活ASD患者该脑区，所以患者表现为社会动机缺陷[9]。除上述脑区外，有研究显示ASD 患者社交障碍与丘脑后部区域多巴胺D2与D3受体密度下降有关，这为SMT提供了分子学证据[10]。

SMT 虽得到部分研究支持，但仍存在不足：SMT 无法解释9～12 个月ASD 患者可自发识别眼神等社会刺激这一现象[11]；ASD 患者不仅社会奖励动机缺陷，非社会奖励动机也较为匮乏[7]，但SMT 并不涉及非社会动机相关内容；ASD 社交障碍并非完全由社会动机缺乏引起，SMT 尚无法解释其障碍的全部原因。故SMT 单一理论尚有不足，需结合其他理论以解释ASD社交障碍。

2 心理理论

心理理论（theory of mind，TOM）指通过理解他人信念、意图、情感等心理状态而预测他人行为的能力[12]，这一过程称为“心智化”[13]。ASD 患者TOM 受损表现为异常大脑激活[14]。例如在TOM 过程中，成年ASD 左侧楔前叶与右侧颞上回激活程度高于正常成年人[15]。ASD 患者腹内侧PFC 与背外侧PFC 处于低激活状态，用非侵入性方法刺激上述脑区可提高其TOM 能力[16]。ASD 患者TOM 能力缺陷可导致社交障碍[17]，提高TOM能力可改善ASD患者帮助、分享等亲社会行为[18]。

目前，镜像神经元系统（mirror neuron system，MNS）与心智化系统可解释ASD 患者TOM 能力异常。MNS 主要位于运动系统、基底节、额下回后部等处[19]。MNS 功能异常导致ASD 患者TOM 能力下降，表现为社交障碍，但近年来MNS 活动标志物——μ 波抑制相关研究质疑了该观点[20]。心智化系统主要位于PFC、前扣带回与颞顶交界处，该系统参与心智化过程[19]。两系统间正常功能连接对TOM 能力十分重要。研究发现在执行TOM 任务时，ASD 患者没有像正常对照一样表现为背内侧PFC 和MNS 功能连接增加，这说明MNS 与心智化系统之间连接异常可能是成年ASD 患者TOM 障碍的原因[21]。ASD 上述系统间虽连接异常，但二者可进行功能代偿。在TOM 过程中，ASD 儿童颞顶交界激活减少的同时右额下回激活增加，这可能是右额下回的执行功能代偿颞顶交界TOM 能力的结果[22]。未来仍需明确ASD在TOM过程中MNS与心智化系统间联系，且需注意TOM这一复杂的心理过程涉及记忆、联合注意、语言等复合功能，故TOM 实验范式不能片面单一，要更符合这一复杂过程的实际情况。

3 强烈世界理论

强烈世界理论指在遗传、表观遗传、环境因素作用下，ASD 患者的新皮质与AMY 等脑区微环路功能过强，导致患者恐惧与感知过度，故采用社交回避方式来缓解情绪的过度激活，最终表现为社交障碍[23]。以下研究证明了强烈世界理论的合理性。ASD 患者AMY 过度激活，对眼神等社会刺激产生恐惧，表现为眼神回避[24]。此外，与正常对照相比，ASD面对无显著社会信息的面部类似物时，AMY激活更明显，这为ASD 患者AMY 微环路过度连接提供了证据[25]。ASD 伴焦虑患者面对显性恐惧时，AMY 与顶叶之间相关性显著下降；面对隐性恐惧时，AMY与PFC等脑区相关性显著增强[26]。基于上述结果推论，患者对显性威胁反应剧烈可能是对隐性威胁警惕性过高所致，当社会情感刺激明显时，患者采用注意回避的方式以限制情感过度觉醒[26]。

上述研究在支持强烈世界理论的同时亦强调AMY 在情绪高唤醒中的作用，但部分感觉减退的ASD 患者也表现为社交障碍，未来还需将该理论的应用范围扩展到此类患者中。

4 “社会脑”理论

“社会脑”指能够处理社会信息，直接或间接促进社会行为的脑网络，包括位于新皮质参与复杂认知活动的脑网络和位于边缘前脑及中脑参与原始社会行为的脑网络[27]。“社会脑”在亲社会行为、社会竞争、心理归因、交配与哺育等方面发挥重要作用[28]；“社会脑”保证人与人之间的有效沟通，从而维持社会关系并适应社会生活。

“社会脑”在社会认知中发挥重要作用，而ASD 患者可能由于“社会脑”功能与结构缺陷，而出现社交障碍。梭状回与颞上沟是“社会脑”中两个重要脑区，在功能方面，脑电生理研究表明，面部刺激后ASD 患者在梭状回处与低水平面部特征有关的事件相关电位N170 早期信号正常，而在颞上沟处与解码显著面部社会线索有关的晚期信号受损[29]。间歇性θ 爆发刺激颞上沟可能一定程度上会改善ASD 患儿的社交障碍[30]。在结构方面，ASD 患者左大脑半球梭形沟变厚，这种结构变化可能会损害从眼睛判断他人精神状态的能力[31]。

“社会脑”理论从功能与结构两个方面解释了ASD 社交障碍的脑机制。但此理论涉及范围广泛，网络间联系复杂，极大增加了研究人员理解该理论的难度。另外，目前ASD“社会脑”发育落后原因不明，未来仍需加强相关研究以明确其障碍原因。

5 共情失衡假说

社交很大程度上依赖于个体与他人共情能力，共情包括认知共情与情绪共情，在二者共同作用下个体可准确理解他人想法与感知他人情绪。脑影像学研究表明，皮质网络参与认知共情过程，而皮质下与边缘区域的脑网络参与情绪共情过程[32]。共情失衡假说认为，由于认知共情与情绪共情不平衡，ASD 患者在社会交往中无法正确理解他人想法。高情绪共情与ASD 社会症状相关，而高认知共情与非社会症状有关[33]。目前关于该假说神经机制的研究较少，未来需加强相关研究以提供其脑机制证据。共情失衡假说基于有一定共情能力的ASD 患者，但无法解释无共情能力的ASD 患者社交障碍，未来仍需进一步丰富该理论，以解释不同功能水平ASD患者的社交障碍。

6 眼神回避理论

眼神交流过程中ASD 患者皮肤电导升高与AMY 活动增加会引起不适的内脏反应，所以患者将他人眼神作为一种威胁。为了消除该不适与威胁，ASD 患者会采取“眼神回避”这一适应与代偿性的知觉策略，即关注面部以外部位[34]。该假说相关神经机制证据如前文“强烈世界理论”所述，ASD 患者AMY 处于高度唤醒状态，眼神回避可减少AMY 的过度激活[24]。此外，“社会脑”亦可解释该理论，ASD患者眼神回避与“社会脑”中的梭状回、颞上沟与颞顶交界低激活有关[24]。未来研究需加强探索ASD 患者眼神回避相关的神经环路。

眼神回避理论虽得到部分研究的支持，但其也面临诸多挑战。首先，由前所述ASD 可能会注视其他区域以避免直接眼神接触，但有研究表明ASD 儿童并未使用此补偿策略来替代眼神回避[35]。其次，该理论强调ASD 患者对眼睛特异性回避，但研究发现ASD 患者对嘴巴亦存在注意回避，且此现象不能用焦虑解释[36]。另外，SMT 从社会动机缺乏的角度亦可解释眼神回避，这似乎与该理论相矛盾。未来仍需加强临床研究，统一研究标准，分析上述矛盾来源，使该理论更好地应用于临床工作。

7 兴奋与抑制（excitatory/inhibitory，E/I）平衡

E/I 平衡指脑内兴奋与抑制性递质、神经元与受体等处于动态平衡。在单细胞水平、局部神经元水平与宏观水平上E/I 有不同解释，其中在局部神经元水平，E/I 反映兴奋性与抑制性神经递质或神经元的相对浓度或数量[37]。用EEG检测到ASD 患者脑内广泛的兴奋性改变，E/I 失衡[38]。动物实验表明，局部兴奋或抑制性因素改变所致的E/I失衡会导致ASD 小鼠社交障碍[39-41]。编码泛素连接酶的基因突变与ASD 发病有关[39]，在缺乏泛素连接酶小鼠的海马处，兴奋性谷氨酸增加所致的E/I 失衡使小鼠表现为社交障碍[39]。此外，海马处的星形胶质细胞形成过度，导致CA1锥体神经元γ-氨基丁酸能抑制性递质传递增强，E/I 平衡降低，小鼠表现为自闭症样行为[40]。在敲除PFC 接触蛋白相关蛋白2 的ASD 模型小鼠脑内谷氨酸/γ-氨基丁酸平衡下降，小鼠表现为社会行为缺陷[41]。综上所述，E/I 失衡是ASD 社交障碍原因之一，且这种失衡可能主要出现在PFC与海马。

E/I 平衡理论有其自身的优势与局限。该理论在解释ASD 社交障碍的某些治疗作用时有独特的优势。已有研究证明经颅直流电刺激背外侧PFC 与组蛋白去乙酰化酶抑制剂可能通过纠正E/I 失衡来改善ASD 社交障碍[42-43]。虽然E/I 平衡在解释ASD 社交障碍治疗作用时有独特优势，但由于非特异性其局限性也较为突出。除社交障碍外E/I 失衡还导致ASD 重复刻板等行为。此外，E/I 失衡可见于多种神经发育障碍性疾病，并非ASD 患者所特有。未来应深入研究ASD 与其他神经发育障碍性疾病出现E/I 失衡的共性原因，为ASD治疗提供依据。

8 展望

目前，关于ASD 社交障碍理论假说较多，其单一理论不能解释所有临床症状，未来仍需加强研究，提出综合全面的ASD 社交障碍相关理论或机制，为ASD 社交障碍的临床治疗提供新的理论指导。此外，由于ASD 社交障碍存在众多异质性表现，其发病原因多样，提出统一综合理论较为困难，对ASD社交障碍进行分型研究可能是未来潜在的方向。