中药复方保健产品人体试验评价体系构建的要点探讨△

寇秋爱，万盈盈，孙文婷，林明雄

1.中国中医科学院 西苑医院，北京 100091；

2.中国人民解放军总医院 第二医学中心 中医（针灸）科，北京 100853

中药复方保健产品是以中医药理论为基础、以中药为原材料的保健产品[1]，是中国特色的保健产品品种，包含着中华民族几千年的养生理念及实践经验，在防病、康复、保健方面发挥了重要作用。中医药养生保健历史悠久，《黄帝内经》[2]最早提出“食养”概念，阐释了未病先防、预防保健的重要性；中医“药食同源”理论体现了预防保健在中国的普及性[3]。我国含中药成分的保健产品种类众多，但其应用缺乏中医理论指导，未体现中医证候，针对的适宜人群未按照中医证候类型进行定位，人体试食试验缺少规范的评价体系和技术指导，导致其保健功能不能很好地发挥。因此，笔者以“辨证保健”为指导思想，进行中药复方保健产品人体试验评价体系的构建，为全面、准确、客观地评价中药复方保健产品功能提供参考。

1 中药复方保健产品的特点

1.1 丰富的中医理论思想

中医养生保健有着数千年的临床实践，早在《黄帝内经》[2]中就记载了养生保健的理念，并记载五谷可以补精、五果起到辅助作用、五畜要适量、五菜可以化精为气，相互调和才能布散精微、调畅气机，对养生理念有重要的指导意义。唐代《黄帝内经太素》首次记载“空腹食之为食物，患者食之为药物”[4]，体现了药食同源思想。南北朝时期食疗文化鼎盛，《食疗本草》[5]等著作记载了“药食同功”的理论基础。因此，中药复方保健产品具有丰富的中医理论基础，在中医理论指导下根据中医方剂学理论和中医临床应用经验进行复方配伍[6]，原料的用法用量也遵循《中华人民共和国药典》或以相应中药标准作为参考，更适合用于亚健康体质人群的疾病预防和养生保健。

1.2 以“辨证保健”为指导思想

中药复方保健产品将“辨证保健”思想引入保健食品。“辨证保健”通过四诊收集人体的信息，通过证候分析进行证型定位，明确亚健康人群的体质和证候类型，选择适宜的保健方法进行精准保健，强调以人为本的整体观和辩证统一的中医思想[7]。目前，精准医疗是医学科学的发展趋势，“辨证保健”“以人为本”的思想正是精准保健的体现，也是养生保健发展的趋势。中药复方保健产品在“辨证保健”理论指导下，使产品更适合相应中医证候人群，大大提高了产品精准保健的功能。

2 中药复方保健产品人体试验评价现状

目前，中药复方保健产品人体试验评价以借鉴《保健食品检验与评价技术规范》[8]的评价方法和标准为主，其中安全性评价多通过动物实验、功能评价多按照现代生物学指标进行，缺乏体现中医药“辨证保健”特色的评价方法[9]。然而在功能相同的情况下，不同中药复方保健产品针对的中医证型是不同的。例如，增强免疫力的产品可以根据用药配伍特点和中医辨证分为适用于气阴两虚型人群和适用于脾肾两虚型人群两类。不同的证型有其各自的临床表现，如气阴两虚型临床可见乏力、口干舌燥、神疲、气短、懒言、目干、皮肤干、大便干、舌淡红、苔薄白或少苔、脉细或脉弱；脾肾两虚型临床可见神疲乏力、腰膝酸软、气短懒言、便溏、脱发、健忘、性欲减退、舌质淡或淡胖有齿痕、苔薄白、脉缓或弱。因此，如果完全使用生物学指标评价衡量中药复方保健产品的功能，就会忽略中医证候的差异，不能全面反映中药复方保健产品的中医功效作用。

另外，保健食品的评价技术指导原则中未将中药类保健产品与其他保健食品区分开，缺乏对中药复方保健产品的辨证指导，安全性评价方法不完善，这导致安全性问题频发[10]。目前，保健食品的安全性评价简单，缺乏针对特殊人群、体质偏弱者的安全性评价方法。而保健食品服用者一般是老年人、体弱多病者，这类人群在各种器官功能上存在一定问题，更容易发生安全性问题。因此，如何基于“辨证保健”思想建立相应人体试食试验规范、完善体现中医药特点的中药复方保健产品人体试验研究，是中药复方保健产品人体试验评价体系的目标。

3 中药复方保健产品人体试验评价的基本原则

3.1 以中医理论为指导原则

中医药保健历史悠久，有着深厚的理论基础。为了体现中医药的特点与优势，中药复方保健产品人体试验评价过程中应以中医基础理论为指导，以“辨证保健”为指导思想，提出适宜于中药复方保健产品的保健功能术语。针对中药复方保健产品功能评价中缺乏中医证候的问题，采用中医证候积分量表等构建适合中药复方保健产品的评价体系，明确中药复方保健产品、其他保健食品与中药三者的区别，最终形成适宜于中药复方保健产品的人体试验评价体系。

3.2 重视中医证候指标

中医证候是“辨证保健”的前提，是中医功效评价的基础和依据，反映了机体在当下的整体功能状态，也是中医整体观念的体现[11]。故在评价中医功效时，必须将“辨证保健”的核心内容（即中医证候的改善情况）纳入到评价体系中，这样才能真正体现出中医药的特色与优势，从而提高其功能评价的客观性及可信度。

3.3 中医证候指标与现代生物学指标结合

中药复方保健产品人体试验评价过程中，应注意中医证候指标和现代生物学指标的有效结合。生物学指标是针对中药复方保健产品所声称的功能，在人体试验中判定功能改善情况的指标，如辅助降血糖产品在人体试验中将空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白等作为功能判定指标。中医证候指标是针对中药复方保健产品所对应的功效，在人体试验中判定中医证候改善情况的指标，如辅助降血糖的中药复方保健产品具有益气养阴功效，在人体试验中可将气阴两虚证候积分量表作为功效判定指标。中医证候指标可充分体现中医“辨证保健”的优势，弥补《保健食品功能检验与评价方法》[12]中生物学功能指标的不足；而功能指标也具有特异性高的优点，可减少中医证候评价中主观性因素所引起的偏倚。中医证候指标和现代生物学功能指标的结合，既能评价保健产品所声称的功能，又能评价中药复方的功效，也体现了中药复方保健产品“辨证保健”的特点。因此，以中医理论为指导原则，在“辨证保健”的基础上进行人体试验评价，重视中医证候指标和现代生物学指标相结合，可以形成具有中医药特点的人体试验规范和评价体系。

4 中药复方保健产品人体试验评价体系要点

4.1 试验设计

试验设计是中药复方保健产品人体试验评价体系的重要环节，由于涉及人体，影响研究结果的因素很多，需要进行严谨的设计，并严格按照设计的研究计划实施试食试验，尽可能避免各种因素的干扰。中药复方保健产品人体试食试验应遵循随机、对照及重复3个基本原则，采用盲法进一步控制数据的偏倚。一般采用随机平行组对照设计，如采用其他试验设计类型，需提供无法实施随机对照试验的原因。试验设计需要考虑年龄、性别、地理区域等因素，为减少偏倚，必要时可采用分层随机化的方法。

4.2 伦理审查

伦理审查是保证受试者权益的重要措施。中药复方保健产品人体试食试验应当获得伦理委员会批准方可实施。试验开始前，申请人需向伦理委员会提交试验方案、招募受试者相关材料、人体试验记录表、主要研究者履历等资料。试验实施中，接受伦理委员会的定期跟踪审查，审查的频度应根据受试者的风险程度而定。试验开始后，研究方案或知情同意书的修改应得到伦理委员会的批准。试验过程中，任何严重不良反应事件的发生需及时报告伦理委员会。试验结束后提交研究完成报告。

4.3 受试人群

根据中药复方保健产品的不同功能定位确定适用人群，制定科学合理的入选标准和排除标准，以保证试验顺利开展。诊断标准应使用国内或国际现行公认的标准。为突出中医辨证特色、体现中医学的理论特点，必须进行中医证候的诊断。中医证候诊断标准应参照中医药行业统一标准制定，内容应包括主症和次症，主症和次症宜分别列出，并注意中医舌、脉特征和证候的特征性指标。为使观察性指标客观化，应制定合理的症状分级量化标准。

纳入标准是在诊断标准的基础上进一步对拟入选试验的受试者情况作进一步的限定，从而保证试食试验的质量，包括相关的诊断标准、年龄、性别、受试者相关病史和治疗情况要求等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，纳入标准中应包含签署知情同意书。排除标准需要列出影响试食产品功能和安全性评价，以及造成失访的情况，如合并疾病、妊娠、与纳入标准相反的其他治疗等。

4.4 对照的设置

根据试验设计类别选择合适的对照组。在选择已上市产品作为对照时，应考虑试验产品与对照产品在功能主治、中医辨证分型方面的可比性。为了显示中药复方保健产品的功能，多采用安慰剂对照。同时为了证实中药复方保健产品对中医证候的改善作用，可设置中药复方保健产品+中医证型组、中药复方保健产品+非中医证型组、安慰剂+中医证型组。

4.5 样本量的规定

根据研究需要确定足够的样本量。如果不能获得满足统计学要求的样本量，需提供理由。在此条件下，为保证有足够的样本对试验用产品功能和安全性进行评价，根据《保健食品检验与评价技术规范》[8]规定，试验组样本量不得少于50例。

4.6 试食疗程及观察时点的设置

试食疗程的设置需要考虑多方面因素，一般根据试验产品的功能声称并参照相关的技术规范确定食用时间，并考虑产品前期研究资料、文献资料及临床经验、保健产品作用特点等。必要时可考虑在人体试食试验中进行疗程研究。访视时点的设置需要考虑研究目的及所选择功能指标的评估周期等，访视间隔时间不能短于所选指标规定的观测时间。

4.7 功能评价

功能评价是中药复方保健产品人体试验的核心部分，应涵盖现代生物学指标和中医证候指标，并规定相关指标检测的方法、检测仪器设备和质量控制要求等。功能指标的选择要能反映试验产品的作用特点。根据试验产品功能定位，参照但不限于相关技术规范确定试验产品的功能检测指标、实验室指标，鼓励探讨反映产品特点和优势的其他指标。

根据“辨证保健”思想及试验产品的中医证候定位和特点，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[13]、中医临床诊疗术语等规范确定试验产品的中医证候指标，并设计中医证候积分量表，用以评价保健功能对中医证候的改善作用。中医证候积分量表要分级量化、症状条目描述准确，客观地评价中药复方保健产品对中医证候的改善效果。例如，本课题组在某增强免疫力产品的人体试食试验中，依据中药复方保健产品的配方组成，提出产品具有改善脾肾两虚证的功能，并设计主症为神疲乏力、腰膝酸软；次症为气短懒言、便溏，脱发、健忘、性欲减退。主症2 项，或主症1 项+次症中各1项，结合舌、脉即可确定为脾肾两虚证。中医证候积分量表根据症状的严重程度分为无、轻度、中度和重度不同量化分级，并且对症状的语言描述进行规范。例如，对气短的描述，轻度为活动后气短，中度为稍动则气短，重度为不动即气短；对乏力的描述，轻度为劳则即乏，中度为动则即乏，重度为不动亦乏。

4.8 安全性评价

中药复方保健产品中的原材料虽然大多为药食同源的中药材，但由于服用者体质各异，并非全部人群均适用。有些过敏性体质的人群服用常见中草药也会出现一些不良反应，如鱼腥草常被加入到增强免疫力的保健产品中，但有些人服用鱼腥草偶见呕吐、腹泻等消化道不良反应及过敏性休克、过敏性紫癜等过敏反应[14]。此外，中药中的有些活性成分可能引起毒性，如决明子、芦荟中的蒽醌类成分长期服用可能产生不良反应[15]。因此，中药复方保健产品人体试验安全性评价中，要根据试验产品的配方特点、既往人用经验、纳入人群特点、药理毒理研究结果等确定有可能反映产品安全性的指标。除肝肾功能、血尿常规等安全性指标外，还要十分关注过敏反应及消化系统等其他系统表现。

4.9 质量控制与保证

建立质量控制与质量保证体系可以保证中药复方保健产品人体试食试验顺利进行。在制定受试者纳入和排除标准时，应明确规定中医证型的纳入和排除标准。由于功效的评价多由研究者凭借既往临床经验判定，主观性强，因此应选择具有中医教育背景的人员为研究者，并对研究者进行中医四诊资料采集培训，提供良好的检查环境，严格遵循试验方案及相关标准操作规程，保证中医证候积分等数据采集的一致性，避免纳入人群中医证候判定的偏倚，充分体现中药复方保健产品“辨证保健”的思想。

5 讨论

中药复方保健产品是中国的特色，在养生保健中发挥着重要的作用。本文针对中药复方保健产品的特点和人体试验评价的现状，提出中药复方保健产品人体试验评价的原则和要点，即以中医理论为出发点、以“辨证保健”为指导思想，建立科学可行的评价体系，将其作为保健食品评价技术规范的补充，为中药复方保健产品人体试验的开展提供科学、规范、系统的技术支持和有益的参考。然而，当前保健食品检验与评价技术规范中缺乏中医理论“辨证保健”的技术指导，在保健食品功能中也没有中医证型的表述，在当前背景下推广“以中医理论为出发点、以‘辨证保健’为指导思想”的评价体系任重道远，需根据现状进一步完善保健食品评价技术规范及功能声称表述标准。