小剂量骨化三醇联合碳酸司维拉姆对血液透析病人慢性肾脏病-矿物质和骨异常的影响

施小俊,陈天浩,万 华,崇晓凤

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是指肾脏结构或功能异常大于3个月,并对病人健康造成影响的疾病[1]。CKD进行性进展可引起肾单位和肾功能不可逆丧失,最终发展为终末期肾病,严重影响病人生存和生活质量,临床通过维持性血液透析(maintenance hemodialiysis,MHD)对其进行治疗[2]。慢性肾脏病-矿物质和骨异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)是CKD病人接受维持性血液透析(maintenance hemodialiysis,MHD)治疗期间出现的一种常见并发症,能够影响机体钙磷代谢,继而引发甲状旁腺功能异常,降低病人生存率[3]。该并发症发病率高,危害性大,一般应用活性维生素D、钙磷结合剂等药物进行防治[4]。然而有研究[5]表明MHD和传统CKD-MBD药物治疗均会加重病人血管钙化程度,使心血管事件的发生率大大增加,因此,临床工作应当对降低病人血钙水平予以重视。碳酸司维拉姆是一种新型非含钙磷结合剂,能够抑制胃肠道对磷的吸收,同时通过与磷酸根以氢键结合并随粪便排出,起到降磷的效果,不良反应较少[6]。骨化三醇是维生素D受体激动剂,能够延缓血管钙化[7]。本研究对CKD-MBD病人采用小剂量骨化三醇联合碳酸司维拉姆进行治疗并观察临床疗效,现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年11月至2020年11月我院收治的84例MHD病人作为研究对象。纳入标准:(1)符合2017年全球肾脏病预后组织(KDIGO)制定CKD-MBD诊断标准[8];(2)年龄≥18周岁;(3)规律透析,2～3次/周;(4)治疗前2周内曾服用骨化三醇或碳酸司维拉姆;(5)临床资料完整。排除标准:(1)双侧肾动脉狭窄;(2)合并其他继发性高血压;(3)严重呼吸系统疾病;(4)合并严重的心、肝功能不全;(5)妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将其分为观察组和对照组,各42例。2组病人均满足纳排标准,一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》原则,且病人或其家属对治疗方案知情并签署知情同意书。

表1 2组病人一般资料比较

1.2 治疗方法 2组病人每周均接受3次血液透析,透析方式为自体动静脉内瘘,采用血液透析机(GAMBRO AK96)进行血液透析,选用碳酸盐透析液,每次透析4 h,同时严格控制饮食上磷的摄入量,遵医嘱服用磷结合剂。给予对照组病人碳酸司维拉姆片(Genzyme Europe B.V.,国药准字 J20130160,规格:800 mg)口服,800毫克/次,3次/天,餐中吞服。观察组在此基础上给予小剂量骨化三醇联合口服,骨化三醇(R.P.Scherer GmbH&Co.KG,国药准字J20150011,0.25 μg)0.25微克/次,1次/天。持续治疗2个月。

1.3 观察指标 (1)疗效评估[9]:血磷水平<1.78 mmol/L为显效;血磷水平≥1.78mmol/L但较治疗前降低超过25%为有效;其他情况为无效。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)血液生化指标:分别于治疗前、治疗1个月后及治疗2个月后抽取病人空腹时静脉血5 mL,低温离心后取上清液,采用全自动生化分析仪检测超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白蛋白、血磷、血钙和血清全段甲状旁腺激素(intactparathyroid hormone,iPTH)水平。白蛋白含量<40 g/L时采用校正钙作为血钙水平。检测仪器和试剂盒均由美国贝克曼库尔特有限公司提供。(3)腹主动脉钙化(abdominal aortic calcificatiom,AAC)积分:分别于治疗前和治疗2个月后对所有病人行腹部侧位片检查,采用kauppila半定量积分法对腹主动脉钙化状况进行AAC评分,主要依据腹主动脉前壁及后壁钙化斑块的长度评估,得分15～24分为重度钙化,5～14分为中度钙化,1～4分为轻度钙化,0分为无钙化[10]。(4)不良反应发生情况:随访6个月,记录并比较2组病人不良反应发生情况,包括消化系统反应、便秘、严重高钙血症等。

1.4 统计学方法 采用t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 2组病人临床疗效对比 观察组病人总有效率为88.10%,高于对照组的69.05%(P<0.05)(见表2)。

表2 2组病人临床疗效对比[n;百分率(%)]

2.2 2组病人血液生化指标对比 治疗前2组病人hs-CRP、血磷、血钙和iPTH水平比较差异均无统计学意义(P>0.05),治疗1个月及2个月后观察组病人hs-CRP、血磷和iPTH水平均明显降低且低于对照组(P<0.05～P<0.01),观察组病人血钙水平提升,但低于对照组(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 2组病人血液生化指标对比

分组n钙/(mmol/L) 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 iPTH/(pmol/L) 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 对照组421.95±0.212.25±0.20**2.39±0.26**452.23±75.41400.54±65.97*309.13±60.12**观察组421.94±0.202.14±0.21*2.21±0.23**461.10±79.84350.49±49.56*243.55±52.46**t—0.222.463.360.523.935.33P—>0.05<0.05<0.01>0.05<0.01<0.01

2.3 2组病人治疗前后AAC积分对比 治疗前2组病人AAC积分差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组AAC积分均明显提高(P<0.01),但观察组提高幅度低于对照组(P<0.01)(见表4)。

表4 2组病人治疗前后AAC积分对比分)

2.4 2组病人不良反应发生情况对比 观察组总不良反应发生率7.14%与对照组总不良反应发生率11.90%差异无统计学意义(P>0.05)(见表5)。

表5 2组病人不良反应发生情况的比较[n;百分率(%)]

3 讨论

CKD进行性进展可引起肾单位和肾功能不可逆丧失,从而表现为以水电解质和酸碱平衡紊乱、代谢产物和毒物潴留、内分泌失调为临床特征的慢性肾衰竭,最终可发展为终末期肾病[11]。流行病学研究[12]表明,我国18岁以上成年人CKD患病率高达10.8%,严重影响病人生存和生活质量。MHD是临床广泛应用且效果显著的肾脏替代疗法,大大延长了病人的生存时间,但其仍不能真正代替正常肾脏的代谢及内分泌功能,长期接受MHD的病人可能会发生一系列的并发症[13],例如继发性甲状膀腺功能亢进、外围神经病变或慢性炎症反应状态。其中,CKD-MBD发病机制复杂,发病率逐年上升。该疾病主要表现为活性维生素D缺乏、钙磷代谢紊乱、全身皮肤瘙痒、骨折、关节疼痛、骨骼畸形等[14]。长期钙磷代谢紊乱会导致病人血清钙磷沉积于血管、软组织、心脏瓣膜,引起动脉发生一系列病理改变,导致血管内皮细胞损伤、粥样硬化,形成心脏重构、左心室肥大,增加心血管事件发生风险[15]。骨的主要变化为骨矿化、骨转化、骨容积及强度异常等,约60%为高转化性肾性骨病[16]。目前临床针对该疾病以防治为主,通过药物治疗和甲状旁腺切除术来减少转移性钙化,防止骨骼病变。然而有研究[17]表明,我国临床学者在治疗CKD-MBD过程中,血磷、血钙及PTH 控制达标率普遍较低,因此控制血磷、血钙及PTH是防治重点。

碳酸司维拉姆是一种新型非含钙磷结合剂,主要成分为碳酸多聚丙烯酰胺,可通过离子键和氢键与磷结合,抑制磷的吸收,从而降低血磷水平,改善血脂代谢,减少血管钙化,降低心血管事件发生风险[18]。目前其在肾脏疾病中的应用逐渐广泛,例如,李靖等[19]通过对终末期肾脏病并发高磷血症病人采用口服碳酸司维拉姆片的方式进行治疗,发现病人血磷、血钙和低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低。贺丹等[20]的研究得到同样结论,然而对长期应用碳酸司维拉姆的安全性仍然存疑,结果显示服用病人发生的主要不良反应有恶心、上腹不适、腹泻、消化不良和便秘等,同时还可发生低钙血症。骨化三醇是选择性的维生素D受体激动剂,已有研究[21-22]表明,骨化三醇含量低是促进血管钙化的危险因素,而该药物能够刺激成骨细胞形成,预防骨性营养不良,且对延缓血管钙化有一定的意义。近年来,有学者提出将骨化三醇与碳酸司维拉姆联合应用于MHD治疗中,结果显示联合治疗组病人降低血磷和 PTH 浓度效果较单独治疗组更好,且血钙浓度上升幅度小,能够延缓血管钙化[23],提示联合治疗的效果优于单独治疗。

本研究所有病人均进行连续2个月的MHD以及碳酸司维拉姆药物治疗,其中观察组联合小剂量骨化三醇治疗,结果显示,观察组总有效率(88.10%)显著高于对照组(69.05%)(P<0.05),说明联合用药效果确切。hs-CRP是反映炎症反应最敏感的指标,已被认为是多种心脑血管疾病的预测指标。本研究于治疗前后对MHD病人进行hs-CRP水平检测,发现治疗后观察组hs-CRP水平显著降低且低于对照组(P<0.05),说明联合用药能够有效改善病人微炎症状态,对疾病预后有利。高水平血磷、血钙是CKD-MBD病人病情恶化的危险因素,血磷、血钙水平异常会促进甲状旁腺细胞不断增值,导致iPTH分泌增加。iPTH作用于破骨细胞,促使其进一步释放钙磷入血,此外,由于病人靶器官对iPTH反应能力下降,促使机体分泌更多,形成恶性循环,加重病情。血磷、血钙及iPTH均为延缓病程进展的重要控制指标。本研究检测病人治疗前后血磷、血钙及iPTH水平,结果显示治疗后观察组血磷、iPTH水平比治疗前显著降低且低于对照组,血钙水平显著提高,但对照组高于观察组(P<0.05～P<0.01)。结果表明,相较于单纯使用碳酸司维拉姆治疗,联合小剂量骨化三醇治疗能够更加有效地控制病人血磷、血钙及iPTH水平。对2组病人进行AAC评分,发现治疗后观察组病人AAC积分仍较治疗前提高,但幅度较小,显著低于对照组(P<0.01),说明联合用药具有延缓血管钙化的作用。比较两种用药方案的安全性,发现观察组不良反应总发生率为7.14%低于对照组的11.90%,但2组差异无统计学意义(P>0.05),结果表明联合用药不会增加不良反应的发生率。

综上所述,MHD病人在常规治疗的基础上联合应用小剂量骨化三醇和碳酸司维拉姆能够有效降低血磷和iPTH水平,改善微炎症状态,延缓血管钙化,提高治疗效果,安全性良好,值得临床推广。