以颈部淋巴结转移为首发症状的前列腺癌伴甲状腺癌一例

钟丽娟, 彭丽琳, 杨 波, 陆元志

1 病例介绍

患者,男,65岁,因“发现左侧颈部肿物半个多月”于2021年6月30日到暨南大学附属第一医院就诊。入院时患者无发热、乏力,颈部及上肢活动自如。体格检查发现左侧颈部可触及一肿物,大小约3.0 cm×3.0 cm,肿物边缘较清楚,活动度欠佳,局部皮肤无红肿或破溃。患者既往有高血压病史多年,规律服药,个人史、婚育史及家族遗传疾病史无特殊。入院时检验结果示:促甲状腺激素(TSH)2.79 mIU/L,游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)5.12 pmol/L,游离甲状腺素(FT4)12.57 pmol/L。甲状腺球蛋白(TG)、降钙素、癌胚抗原(CEA)和抗甲状腺球蛋白抗体均正常。彩色超声提示甲状腺右叶内低回声区及甲状腺左叶低回声结节,但性质待定(C-TIRADS4b类)。左侧颈部淋巴结肿大。CT检查结果显示:双侧颈部多发淋巴结肿大;甲状腺右叶低密度影。结合相关检查,临床诊断为甲状腺恶性肿瘤,左颈部淋巴肿大不排除其他来源病变。2021年7月4日行甲状腺癌根治术及左侧颈部淋巴结活检术。术后病理结果示:(1)甲状腺右叶甲状腺微小乳头状癌,肿瘤直径约3 mm。免疫组化结果示:癌组织表达CK19、TG和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(galectin-3),甲状腺过氧化物酶(TPO)(-),BRAF(弱+),Ki67约1%(+)。(2)左颈淋巴结:淋巴结结构破坏,见中-重度异型上皮样细胞呈腺样、筛状、巢状、条索状排列,细胞核圆形或卵圆形,核仁明显,核分裂象易见(见图1ⓐ)。免疫组化结果(见图1ⓑⓒ):异型细胞表达前列腺磷酸酶(PAP)、前列腺特异性抗原(PSA)、CK8、ERG和CK19,不表达TPO、TTF-1、TG、Glypican-3、CK7、CK20、CDX-2、肝细胞(hepatocyte)石蜡抗原和P63,Ki67热点区约为50%(+)。符合淋巴结转移性腺癌,倾向前列腺来源。术后完善相关肿瘤标志物及影像学检查,结果显示:游离PSA(百分比值0.18)、PAP(24.99 ng/ml)和总PSA(71.14 ng/ml)均升高。盆腔MRI与PET-CT考虑前列腺癌(prostate cancer,PCa)可能性大(见图2)。前列腺穿刺活检病理诊断:前列腺腺泡型腺癌,Gleason评分9分,WHO/ISUP 5级(见图1ⓓ)。

ⓐ淋巴结肿瘤组织呈巢团状、腺管样排列(×200);ⓑ淋巴结肿瘤组织PSA表达阳性(×100);ⓒ淋巴结肿瘤组织Ki67高表达(×100);ⓓ前列腺肿瘤组织腺体分化不良、融合,部分呈单个细胞及细胞条索状(×200)

PET-CT显示前列腺形态不规则,右后方见结节状糖代谢增高灶,SUVmax约5.9,大小约2.5 cm×1.9 cm

2 讨论

2.1PCa是全球男性癌症死亡的常见癌症,我国近

年来发病率平均每年增加2.6%[1]。PCa最常见的转移部位是骨骼、远处淋巴结、肝脏和胸部[2]。颈部淋巴结作为非区域淋巴结转移的情况罕见,文献报道其转移发生率仅为0.25%～1.00%[3],且多数发生于左颈部淋巴结,右侧较少累及[4]。其中锁骨上、纵隔、肺和腹膜后转移很少作为晚期PCa的初始表现发生[5]。研究显示,大多数累及颈部淋巴结的转移性肿瘤来自上呼吸道、头颈部的癌症,PCa中颈部淋巴结受累的情况少见[6-9]。

2.2多发性原发癌是指体内产生2种或2种以上互不相干的恶性肿瘤,又称多原发癌或重复癌。据文献报道,在1 104 269例癌症患者中多发性原发癌患病率为0.73%～11.70%[10]。多发性原发癌患者常见的同步肿瘤部位为乳腺-乳腺、肺-肺、膀胱-前列腺和子宫-卵巢[11]。PCa合并甲状腺癌的多发性原发癌少见,一项研究表明1 102例PCa患者中仅发现5例(0.45%)合并甲状腺癌发生[12]。本例患者无明显泌尿系统疾病的临床症状及体征,仅因发现颈部淋巴结肿大就诊。临床诊断首先怀疑甲状腺病变,在甲状腺近全切除术和淋巴结活检术中,发现PCa淋巴结转移。在患者没有泌尿系统特殊症状或血清学肿瘤标志物改变情况下,以颈部淋巴结转移为主要表现的PCa,临床难以明确,需要结合血清PSA等标志物检测、活检组织和免疫组织化学检测等进行诊断。

2.3PCa淋巴结转移患者预后较差,但目前分子机制尚未完全阐明。新近癌症基因组图结果显示:TMPRSS2-ERG、PTEN、MYC、TP53、RB、SPOP和FOXA1等基因变异是驱动PCa发生的关键因素,而AR基因扩增或突变及TP53突变在复发/转移性PCa组织中进一步富集[13]。一项包含约25 000例泛癌组学研究数据证实,PCa器官特异性转移具有相对特异的基因变异谱,如发生骨转移的PCa主要与AR扩增、PTEN缺失有关,但少见TMPRSS2-ERG融合;肝转移的PCa却富集了常见抑癌基因失活,包括PTEN与RB1缺失及APC基因突变;脑转移患者出现高频AR扩增和NOTCH通路改变,而肺转移患者病变发现高频的APC和CTNNB1突变,提示Wnt通路异常激活是主要的驱动力量[14]。而远处淋巴结转移与TP53突变及TMPRSS2-ERG融合关系密切[15]。本例患者病变组织有待于二代基因测序(next generation sequencing,NGS)明确其基因变异谱特征。

2.4就病理诊断而言,由于镜下不典型的形态改变、穿刺组织小及缺乏典型临床特征,PCa颈部淋巴结转移的诊断容易忽略,免疫组织化学检测相关标志物将有助于诊断。颈部淋巴结转移癌还需鉴别其他部位来源的恶性肿瘤:(1)消化道来源的腺癌:免疫组化CEA、CDX-2、CK20阳性表达,PSA和P504S不表达。(2)肺腺癌或鳞癌转移:免疫组化TTF-1、CK7、NapsinA、P63或P40阳性表达。(3)恶性黑色素瘤:HMB45和S-100表达阳性。(4)头颈部来源肿瘤:常见甲状腺癌转移,可表达TTF-1、CK19和galectin-3等。本例患者B超结果提示甲状腺存在病变,因此容易考虑为甲状腺癌转移。

2.5本病例中甲状腺病变具有典型乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)特征。镜下见癌细胞呈乳头状突起伴毛玻璃样细胞核和核沟等特征。分子水平上,BRAFV600E突变是PTC最常见的驱动变异,其次是RAS基因突变(NRAS,HRAS和KRAS)。另外,TERT启动子突变(TERTC228T)与PTC进展及远处转移有关,可能成为预测PTC复发的重要标志物之一[16],而P53、PTEN等基因突变在很大程度上参与PTC演进。在所有多发性原发癌患者中,常见BRCA2、BRCA1、CHEK2、ATM和MSH6胚系基因变异致病[17]。关于PCa和甲状腺癌共同发生的基因变异目前鲜见关联性文献报道。本例患者同时存在2种恶性肿瘤,是否存在胚系基因变异有待进一步研究。

综上所述,PCa颈部淋巴结转移合并甲状腺癌同时发生十分罕见,当遇到以淋巴结肿大为首发症状的老年男性患者,即使患者存在甲状腺癌或者其他原发性癌,而无明显泌尿系统症状体征时,也需要高度警惕多发性原发癌的可能性。结合血清学标志物及病理形态特征和免疫组化明确诊断。此外,进一步关注PCa分子/基因变异特征,将有助于临床个体化精准治疗、预后判断及全程管理。