医疗机构为主体的干细胞临床研究存在的问题与建议*

崔 焱，刘 锴，李 丽，王 萍**

1首都医科大学附属北京友谊医院机构办公室，北京 100050；2首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，北京 100050；3首都医科大学附属北京友谊医院实验与转化医学中心，北京 100050

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，能够参与组织器官的细胞替代和修复再生，为疑难疾病的有效治疗带来了希望。针对干细胞研究与临床应用，美国采取分级管理的模式，欧盟采用认证方式许可上市，日本按照再生医学管理。我国借鉴了各国干细胞临床研究的管理经验，在原国家卫生和计划生育委员会、原国家食品药品监督管理总局联合发布的 《干细胞临床研究管理办法（试行）》[1]和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》[2]的指导下，采用双轨制进行管理——干细胞制剂既可以作为新药通过国家药品监督管理局药品评审中心按新药审批，也可以通过医疗机构在国家卫生健康委员会进行机构备案与项目备案开展临床研究[3]。

按照备案制开展干细胞临床研究时，医疗机构作为责任主体承担着保证细胞制剂质量、保护受试者权益的责任。不同于上海东方医院、中山大学附属第三医院等具备完善的临床级干细胞制备、研究和应用的机构，一般医疗机构通常并不具备临床级干细胞的制备能力，需要与干细胞制备机构合作，这就要求医疗机构必须从干细胞制剂制备、临床前研究、临床研究三个层面进行管理。笔者在与干细胞制备机构合作、干细胞临床研究项目审查过程中，发现这些层面存在着指南/要求相对宽泛和一些关键内容无据可依的矛盾、基础研究迅速发展和临床研究相对滞后的矛盾，以及需要单位间、单位内部部门间通力合作与管理协调措施相对落后的矛盾，严重影响了医疗机构干细胞研究项目的推进。

1 干细胞制剂制备存在的问题与建议

由于医疗机构通常不具备制备临床级干细胞生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）环境、专用仪器设备和专业制剂制备人员，医疗机构必须与制剂制备机构合作，由后者提供经过工艺验证、符合标准的细胞制剂。目前这方面主要存在三个问题：干细胞制剂制备机构很多，但产品质量良莠不齐；干细胞制剂功能关键指标的质量差异可能会影响干细胞的临床治疗效果的评估；干细胞制剂输注前，医疗机构对制剂进行质量复核标准无据可依。

1.1 干细胞制剂制备机构选择的困境

解决干细胞制剂制备机构选择困境最好的办法是建立国家干细胞资源库[4]，按照《干细胞制剂制备质量管理自律规范》（2016）[5]、《干细胞通用要求》（2020）[6]等行业规范的要求提供标准化制备的、质量合格的干细胞制剂。目前在北京和上海已有国家干细胞资源库，但合作机制不畅通，满足不了全国性临床研究需求。建议国家制定合理的干细胞发展规划，加大公益性干细胞资源库的投入力度，提高干细胞制剂生产能力，加强与医疗机构临床合作。同时，建立省级或区域性公益性干细胞制备示范机构，供干细胞研发企业参照，并定期对干细胞制备单位和企业进行检查与评估。

1.2 干细胞制剂质量差异影响疗效评估

2019 年颁布的《干细胞制剂制备与质检行业标准（试行）》[7]及2022 年在第三届中国干细胞与再生医学协同创新平台（干细胞创新平台）大会发布的一系列干细胞相关标准，都对干细胞质检的关键质量属性指标、技术要求、检验方法进行了规定。比如，《人间充质干细胞团体标准》[8]中明确指出了细胞存活率、表面标志物阳性率等指标的具体范围，但诸如细胞因子分泌水平、免疫细胞抑制率等关键指标尚无明确规定。建议行业协会进一步细化干细胞关键质量评价指标的要求；同时建议建立区域性干细胞质量检测机构和动态干细胞质检与室间质评制度，以保证质量检测与放行检验的可靠性。

1.3 干细胞制剂质量复核无据可依

依据北京市卫健委2017 年颁布的 《医疗机构合作开展干细胞临床研究干细胞制剂院内质量管理指南》[9]的规定，医疗机构在给患者使用干细胞制剂前，需要进行确证检验，具体的检验项目可根据具体情况制定，但至少需要包括细胞计数和细胞存活率检测。然而该指南并未明确规定细胞计数和细胞存活率的合格范围，导致医疗机构在制定干细胞质量复核标准时无据可依。2019 年颁布的《干细胞制剂制备与质检行业标准（试行）》[7]要求对每批干细胞产品留样与必要时进行质量复核检验，但也未规定具体项目和指标。建议团体标准或指南对医疗机构复核时干细胞制剂的细胞数与细胞存活率等关键指标的合格范围进行规定，对于诱导型多能干细胞来源细胞和人胚来源干细胞还需要对终末功能细胞的合格比例进行规定。

2 干细胞临床前研究存在的问题与建议

医疗机构进行干细胞项目备案时，需要从药代动力学、安全性和有效性评价三方面提供干细胞制剂治疗适应证的临床前研究报告。这方面存在的问题包括临床研究的适应证选择的困难、医疗机构未独立开展临床前研究和大动物临床前研究经验不足难于开展[3]等问题。

2.1 干细胞临床研究适应证选择的困难

尽管理论上干细胞是一种全能性细胞，但外源输入后这些细胞是否能够发挥疾病治疗效果还与其在体内的组织分布、存活时间、组织整合等因素密切相关。建议针对目前没有有效干预措施的、难治性的疾病，着重从干细胞的特性是否契合疾病发病机制的角度选择适应证。比如，利用诱导型胚胎干细胞、胚胎干细胞来源细胞的组织替代功能治疗遗传代谢性疾病；利用间充质干细胞的促进损伤修复功能治疗器官衰老或衰竭性疾病；利用间充质干细胞的免疫抑制功能治疗自身免疫性疾病等。

2.2 未独立开展临床前研究

一些医疗机构为了项目快速推进，直接使用制剂制备机构的临床前研究数据或者委托第三方开展临床前研究，在模型制备、结果评价等方面存在一些问题。建议医疗机构利用自己学科的优势与既往在适应证相关动物模型和体外细胞模型方面积累的研究经验，由医疗机构人员采用拟用于临床研究的干细胞制剂针对适应证独立开展临床前研究，积累第一手的临床前实验数据。

2.3 大动物临床前研究经验不足难于开展

一般医疗机构的临床前研究多在大鼠、小鼠疾病模型中开展，缺少狗、猪、猴等大动物疾病模型制备的研究经验和研究经费。建议医疗机构、制剂制备单位与专门的大动物研究机构合作，共同讨论和开展针对特定适应证的大动物临床前研究。建议国家设置干细胞制备、治疗的研究项目，方便联合解决干细胞临床前研究中的关键问题。

3 干细胞临床研究存在的问题与建议

依据《干细胞临床研究管理办法（试行）》（2015）规定，医疗机构作为责任主体开展干细胞临床研究时，需要任命干细胞质量授权人，建立干细胞临床研究的组织管理体系和项目运行管理体系，对项目全过程进行质量控制与运行管理，以保证研究质量、预防风险。在具体执行过程中，存在临床研究主体责任不明确[10]、干细胞质量授权人制度落实不到位、干细胞学术审查与伦理审查经验不足、多数临床研究尚处于Ⅰ/Ⅱ期阶段因而临床转化尚需时日等问题。

3.1 干细胞临床研究主体责任不明确

按照备案制开展干细胞临床研究时，医疗机构本应作为责任主体，承担发起、开展临床研究，并提供研究经费的任务[11]，但目前一些项目的研究经费仍来源于干细胞制备机构，严重影响了医疗研究机构的主体地位。建议国家建立公益性干细胞资源库为医疗机构提供符合标准的干细胞制剂的同时，建立固定的成果分享模式，既可以保护干细胞资源库、医疗机构双方的利益，也能够避免公司因逐利可能对研究产生影响。如果短期内无法实现，建议政府在备案干细胞临床研究项目的同时匹配临床研究经费，以保护医疗机构在项目中的贡献与权益。

3.2 干细胞质量授权人制度落实不到位

质量授权人承担着对医疗机构开展的干细胞临床研究项目从发起、立项审查、登记备案、项目实施到项目终止的全过程进行质量控制与运行管理的任务，承担着对每批次干细胞制剂进行制备记录与放行检验材料的审核任务，承担着医疗机构对每批次干细胞制剂进行质量复核检验报告的审核任务，未经质量授权人签批的干细胞不能应用于临床。但很多医疗机构对此不够重视，相关的流程（尤其是干细胞制剂放行管理制度）不完善甚至缺失，增加了临床研究的风险。建议医疗机构充分认识到质量授权人制度的重要性，完善医疗机构内干细胞制剂放行管理制度，以保障干细胞临床研究能够安全、合规地开展。

3.3 医疗机构干细胞学术审查水平有待提高

国家和省级的干细胞审查非常专业、权威，但医疗机构的干细胞学术委员会尚存在干细胞制剂制备与临床研究审核经验不足的问题。建议医疗机构的干细胞学术委员会委员包括国内或地区干细胞制剂制备专家、干细胞临床研究专家和疾病适应证相关的临床专家，共同依据临床前动物实验、细胞水平的体外实验以及既往发表的同类干细胞制剂人体研究数据，充分预测和评估干细胞制剂针对适应证的疗效和安全性，重点预测不良反应的类型、分布、发生率等，以给出专业的修改建议。

3.4 医疗机构干细胞伦理审查经验不足

干细胞作为新的疾病治疗方法，对医疗机构伦理委员会的审查能力提出了更高的要求，需要依据国家卫健委发布的《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南（2020 版）》[12]附则六“干细胞临床研究伦理审查”和中国细胞生物学会2022 年发布的《人干细胞研究伦理审查技术规范》[13]开展伦理审查。建议伦理委员会中包括干细胞研究专家、临床研究设计专家、统计学专家，乃至不懂干细胞的人员和律师等，就是否采用了合理有效的研究设计，如以最低的受试者数量来解答科学问题、可选择的替代治疗方式、风险告知内容、风险处置措施、受试者保护等方面进行评估并给出专业的修改建议。

3.5 多数临床研究尚处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，临床转化尚需时日

截至目前，在国家卫生健康委员会备案的Ⅰ/Ⅱ期干细胞临床研究项目已有一百余项，阻碍干细胞成药与临床推广应用的关键是人体药代动力学数据不足影响后续疗效评估与临床转化的问题。对于通过组织替代发挥治疗作用的干细胞(如诱导型胚胎干细胞或胚胎干细胞衍生的功能细胞)，建议在遵循《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》[14]的基础上，探索新的、可行的移植细胞无害化标记与动态示踪技术，在不影响干细胞功能的情况下追踪其体内分布、存活与定植。针对短期通过抑制炎症、促进损伤修复而发挥作用的干细胞(如间充质干细胞)，由于其主要通过分泌细胞因子或外泌体发挥疾病治疗作用，建议探索移植干细胞分泌的细胞因子、外泌体的示踪技术，进而明确其靶向目标器官、发挥治疗作用的药代动力学特点。

3.6 缺少专职干细胞临床研究团队与相关技能培训

目前医疗机构干细胞临床研究团队多基于已有的药物临床研究团队，但干细胞作为活细胞药物不同于传统药物，使用前的质量复核、操作流程及后续随访均需持续优化。建议依据《干细胞临床研究管理办法（试行）》与《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》[15]建立专职的干细胞临床研究团队，对开展干细胞临床研究人员进行资质培训、技能培训、业务培训与伦理培训；规范制定临床研究手册，明确临床研究人员的分工与协作机制；在医疗机构内部统筹协调、提供配套检验与服务措施，并鼓励开展多中心干细胞临床研究等。

医疗机构开展干细胞临床研究可以借鉴上海东方医院、中山大学附属第三医院等建立生产、研究、应用一体化的协同创新模式。在不具备临床级干细胞制备能力的情况下，医疗机构可以借鉴中南大学湘雅医院、北京同仁医院等与国家级、省部级干细胞库优势互补、合作共赢的模式。为了更好地满足医疗机构对干细胞的临床研究需求，需要国家加大公益性干细胞资源库的投入力度，行业协会细化不同类型干细胞关键质量评价指标的要求，医疗机构定期更新知识储备与管理政策、健全评价机构与制度，以达到有序开展干细胞临床研究规范和降低临床研究风险的目的。