大剂量盐酸地芬尼多与乙醇、氯化钾联合中毒死亡1例

高日红，王新宙，王冰，郑立新

1.海阳市疾病预防控制中心，山东 海阳 265100；2.海阳市公安局刑事侦查大队，山东 海阳 265100

1 案例

1.1 简要案情

陈某，男，27 岁，因工作、感情、生活等压力厌世。某日陈某独自骑摩托车旅行，于3月15日入住某民宿，并先后于实体药店和网上平台购买药物。3月22日民宿到期，房东联系不上陈某，敲门不应，遂报警。民警上门查探时发现房门为反锁状态，强行破门后发现陈某已死亡。为明确死亡原因，对其进行法医学鉴定。

1.2 现场勘验

尸体位于卧室内卫生间门口地板上，呈俯卧位。茶几上有盐酸地芬尼多片空板10板（12片/板，25 mg/片；商品名：蓝丁宁；湖南千金湘江药业股份有限公司），盐酸地芬尼多片空板9 板（24 片/板，25 mg/片；商品名：翔宇乐康；仁和堂药业有限公司），共336 片。氯化钾缓释片空板2 板[12 片/板，0.5 g/片；上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司]，共24 片。范佳乐（教士）啤酒瓶空瓶3 个[450 mL/瓶；百威哈尔滨啤酒有限公司]；深蓝伏特加半瓶（750 mL/瓶，40%vol；意大利DCMSPA 公司）；酒仙网酒城手袋1 只。

1.3 尸体检验

尸表检查：现场尸体处于俯卧位，上身赤裸，下身穿灰色内裤，尸斑呈暗红色，指压不退色，位于尸体低下部位未受压处，手足下垂部位色泽深；十指甲床发绀，双眼睑球结膜充血，角膜重度混浊，瞳孔窥不清。口鼻处血性液体流出。头面部、颈项部、胸腹部、背臀部、四肢、会阴部均未检见明显损伤及异常。

尸体解剖：头部未发现皮下出血、未发现骨折；颈部皮下软组织及肌肉无出血，舌骨、甲状软骨、环状软骨无骨折。切开气管，内壁光滑，见泡沫状液体。胸、腹壁软组织及肌肉无出血，肋骨无骨折；心包完整，心包腔内无积液，心被膜下无出血。腹腔各器官位置正常，未见损伤，腹腔内无积血。胃内容物为未消化的食物及颗粒状药物碎屑，胃黏膜大面积脱落。未发现电流斑、高低温损伤、酸碱物质损伤等。

组织病理学检验：各器官血管扩张、瘀血、点片状出血；脑实质水肿，神经元尼氏小体消失；肺泡壁毛细血管及小动脉扩张，肺水肿，肺泡腔内出血；部分心肌波浪状改变，部分心肌纤维断裂。

1.4 毒（药）物检验

采集死者心血，-25 ℃保存备检。参照《法庭科学生物检材中地芬尼多检验气相色谱和气相色谱-质谱法》（GA/T 1603—2019）、《生物样品血液、尿液中乙醇、甲醇、正丙醇、乙醛、丙酮、异丙醇和正丁醇的顶空-气相色谱检验方法》（GA/T 1073—2013）对检材处理后，进行地芬尼多和乙醇含量测定。心血中检出地芬尼多（质量浓度为50 µg/mL）、乙醇（质量浓度为0.392 mg/mL），未检出其他毒（药）物及其代谢成分。

1.5 鉴定意见

根据尸体检验、现场勘验、案情调查和毒（药）物分析等综合研判，死者符合地芬尼多中毒死亡，死亡方式符合自杀。

2 讨论

2.1 地芬尼多的药理特点

地芬尼多，即盐酸地芬尼多，化学名二苯丁醇，商品名眩晕停，具有改善椎基底动脉供血不足、调整前庭通路异常冲动、抑制呕吐中枢、改善眼球震颤等药理特点[1]。临床上用于抗晕和镇吐。

2.2 盐酸地芬尼多作用机制

大剂量服用盐酸地芬尼多后，血液中盐酸地芬尼多浓度快速升高，抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢，继而兴奋，而后转入抑制，进入昏迷状态[2-3]，血液中地芬尼多质量浓度约1～3 h 达到最高值[4-5]。随着血药浓度进一步升高，引发呼吸抑制，全身多器官缺氧，最终因呼吸循环衰竭死亡[6-7]。致死的原因为呼吸中枢抑制，有时被误以为在睡眠，死亡过程相对平静；服药自杀行为隐蔽，多发生于个人房间、出租屋、宾馆等相对独立的地方，不易被人察觉，而且没有特效治疗措施和成熟的抢救机制，因此死亡率极高[8]。死亡多于大剂量服用盐酸地芬尼多后0.5～1 h 发生[9]。本例尸体检验排除电击、高低温、酸碱物质损伤等原因导致死亡，通过走访调查发现，陈某在实体药店和网上平台购买药品，现场勘验时未发现剩余零散药品，推测服用336 片盐酸地芬尼多，共计8 400 mg，血药质量浓度50 µg/mL。血药质量浓度决定药物全身暴露程度，是毒理学差异分析和人体暴露风险的关键指标，目前尚无盐酸地芬尼多致死血浓度标准，检索国内外盐酸地芬尼多中毒死亡案例36例（附表1），男女性比例为1∶2，女性多于男性；年龄在17～53岁，30岁以下的有30 例，占83.33%；心血中质量浓度为0.87～99.0 µg/mL，均超过临床治疗口服剂量血药质量浓度[单次给药（0.32±0.16）µg/mL，连续多次给药（0.36±0.18）µg/mL][9]。

2.3 乙醇作用机制

乙醇可抑制中枢神经系统及麻痹呼吸中枢，是导致意识障碍的常见毒物，致死质量浓度为4～5 mg/mL[10]，亦有认为4～7 mg/mL[11]，本例心血中乙醇质量浓度为0.392 mg/mL，本身不足以致死。有研究[12]显示，大多数毒（药）物在乙醇作用下，毒性都会增强。乙醇的摄入能使血管运动中枢抑制，促使血管扩张，导致血压下降，盐酸地芬尼多（翔宇乐康，仁和堂药业有限公司）说明书显示，大剂量使用会导致血压下降[6]，因此同时摄入盐酸地芬尼多和乙醇可能促使血压下降更快。这种作用也可能会随着乙醇摄入量的增加和盐酸地芬尼多服用量的增加而增强。

2.4 氯化钾作用机制

氯化钾本身不具有毒性，钾离子（K+）参与了很多细胞内的代谢作用，对静息电位的产生和兴奋的传导具有重要作用[13]。随着一次性大剂量进入人体，细胞外液K+浓度升高，向细胞内移动，导致细胞内钾浓度数十倍于细胞外液钾浓度，引起心肌细胞自律性降低，收缩减弱，传导降低，表现为恶心、呕吐、肌张力减低、心律不齐等，最后导致心搏骤停。氯化钾中毒有口服和静脉注射2 种途径，以60 kg 的正常人体质量计算，一次口服150 g会导致死亡，静脉注射6 g有致死风险[13]。通常情况下，静脉注射10%的氯化钾2 mL，会引起心搏骤停，危害生命[13]。临床对于严重的缺钾病人，一般每日用氯化钾3～5 g，每日最大剂量6 g[14]。本例口服12 g，虽不到致死剂量，但已超过每日最大口服量。

2.5 混合物联合毒性效应

目前，对单一成分的盐酸地芬尼多理化性质及其中毒和死亡进行的研究较多，但对于盐酸地芬尼多和其他药物同时服用致中毒及死亡的研究较少。早在1939 年，Bliss 提出了“毒物联合使用时的毒性作用”理论[15]，机体通过不同方式和途径暴露于同一种毒物，称为蓄积性暴露；通过不同方式和途径暴露于多种毒物，称为累积性暴露；这些不同来源、不同方式暴露于多种毒物所导致机体产生毒性效应即为联合毒性效应[16-18]。本例在服用盐酸地芬尼多同时服用氯化钾、摄入含乙醇饮料导致死亡，提示应重视混合物质毒理学效应，因为在实际工作中，化学物质通常以混合物形式存在，产生累积与联合毒性作用，构成健康风险。如何进行化学混合物的联合毒性研究已成为包含法医学在内的相关学科领域急需研究解决的重要科学问题之一[19]。

今后遇到类似多种毒（药）等化学物质混合物中毒鉴定时要注意：（1）明确各化学物质（如本例盐酸地芬尼多、氯化钾、乙醇三种物质）在死亡机制中的作用，如主要原因、根本原因、直接原因、辅助原因。（2）明确各化学物质之间相互作用的可能性。（3）明确各化学物质之间是否有毒性协同作用，哪些因素可以影响此种协同作用。（4）是否可以通过单个组分的毒性来预测混合物的毒性影响。流行病学研究[20]表明，化学物质在现有暴露水平下共同作用而对人体健康产生影响。每一种药物，虽然都以治疗剂量存在，但混合使用时具有协同作用。这种协同作用可以是累加的，也可以是加强的，即综合毒性超过单个作用的总和[21]。如乙醇同其他中枢神经系统抑制剂混用时，具有加强效力的作用，从而导致死亡的发生[21]。对于类似毒物联合中毒死亡案例，应重视现场勘验、走访调查、尸体检验、毒（药）物分析、电子证据等综合判断死因，重点了解药物来源、尸体特征、毒（药）物联合毒性分析、遗言信息等，避免简单判定自杀，排除投毒或死后灌胃伪造中毒的可能。