跑台运动对T2DM小鼠海马Aβ及PI3K/AKT/IDE通路的影响

李忠堂 张宪亮 崔莉莉

跑台运动对T2DM小鼠海马Aβ及PI3K/AKT/IDE通路的影响

李忠堂1张宪亮2崔莉莉1

(1.江苏第二师范学院 体育学院, 江苏 南京 211200；2.山东大学体育学院, 山东 济南 250061）

【目的】探讨跑台运动对T2DM小鼠海马Aβ含量及PI3K/AKT/IDE通路的影响。【方法】8周高脂膳食联合STZ注射造T2DM小鼠模型，造模成功后随机分为对照组（C）、T2DM对照组（TC）和T2DM运动组（TE），TE进行8周跑台运动。第1周进行适应性训练，第2～8周进行正式运动（速度为0.8 km/h，每天50 min，每周6天）。运动后取海马，用RT-PCR和Westernblotting检测小鼠海马内PI3K、AKT、IDE的mRNA和蛋白表达水平，用Elisa检测小鼠海马内Aβ42含量。【结果】与C组比较，TC组小鼠Aβ42含量极显著增多（＜0.01），PI3K、IDE的mRNA（＜0.05），PI3K、AKT、IDE的蛋白表达水平显著降低（＜0.05）；与TC组比较，TE组小鼠海马内Aβ42含量显著降低（＜0.05），PI3K的mRNA显著增多（＜0.05），PI3K、AKT、IDE的蛋白表达水平显著增多（＜0.05）。【结论】跑台运动激活了PI3K/AKT通路，增加了IDE蛋白表达，抑制了T2DM小鼠海马内Aβ沉积。

跑台运动；2型糖尿病；PI3K/AKT通路；胰岛素降解酶；β-淀粉样蛋白

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种渐进性神经退行性疾病，以Aβ沉积、神经纤维缠结、神经元丢失和突触障碍为主要病理特征。越来越多的证据表明，肥胖、糖尿病等是AD的主要危险因素。研究发现糖尿病晚期患者患AD的风险是未患糖尿病老年人的2倍[1]。虽然说AD的发病机制复杂，但是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是其最常见的诊断因素[2]。另外，有研究发现，外周的IR可导致神经系统紊乱、损害认知功能[3]。

研究证实，长期暴露于高胰岛素血症环境可导致神经退行性变化，认知功能降低[4]。此外，外周组织长期的IR可能导致脑IR，抑制脑胰岛素摄入，加剧脑内Aβ42集聚[5]。进一步研究发现，胰岛素与胰岛素受体结合，可启动一系列级联反应，如启动PI3K/AKT通路[6]。特异性敲除胰岛素受体基因可抑制神经元胰岛素信号诱导AD，其机制可能与AKT与GSK3磷酸化异常有关[7]。此外，IDE是PI3K/AKT下游靶基因，其与Aβ结合可促进Aβ降解，减少脑内 Aβ含量[8]。

运动作为一种积极有效的干预方式，可以有效缓解AD认知功能下降，抑制Aβ沉积。人体实验也证实运动可以增强糖尿病和AD患者认知功能，提高其胰岛素敏感性，同时减少血液内Aβ含量[9]。但是，目前大多数有关运动对糖尿病的研究均为人体研究，部分动物实验仅研究了运动对糖尿病大鼠认知功能的积极效应，其具体的分子机制还不清楚[10, 11]。

因此，本实验拟通过高脂膳食结合STZ注射建立2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）小鼠模型，随后进行8周跑台运动干预，以PI3K/AKT/IDE作为作用靶点，探讨运动对T2DM小鼠脑内Aβ的影响。

1 材料与方法

1.1 实验动物与造模

30只6周龄雄性C57BL/6小鼠（上海西普尔-必凯公司），体重19 g左右，适应性饲养1周，随机分为正常对照组（10只，标准饲料喂养）和T2DM组（20只，高脂饲料喂养。每100 g饲料含14 g蔗糖，16.9 g猪油，10.2 g酪蛋白，2.2 g麦芽糊精， 2.1 g预混料，54.6 g繁殖鼠料），自由饮水，自然光照。实验过程严格遵守《实验动物伦理委员会章程》和《实验动物管理委员会章程》。

按照先前研究[12]描述进行T2DM造模。6周高脂膳食喂养后，T2DM组按80 mg/kg体重注射1%STZ；正常对照组按80 mg/kg体重等剂量注射柠檬酸-柠檬酸钠溶液。注射2周后，空腹12 h，血糖仪检测小鼠空腹血糖水平，血糖浓度高于8 mmol/L时，造模成功，即为T2DM小鼠，造模成功率为93.1%。

1.2 动物分组与运动方案

将T2DM小鼠随机分为T2DM对照组（TC，=6）和T2DM运动组（TE，=6），同时选取6只正常对照组小鼠作为对照组（C，=6）。TE组进行有氧跑台运动，C组和TC组小鼠安静饲养。具体运动方案为：第1周：第1-2天每天运动30 min，第3-4天每天运动 40min，第5-6天每天运动50 min，第2周-第8周每天固定运动50 min；每周运动6天，周日休息，运动速度为0.8 km/h。运动干预期间C组继续用普通饲料饲养，TC组和TE组继续用高脂饲料喂养。

1.3 取材

8周运动结束后24 h，断颈椎处死，打开颅顶，分离双侧海马，-80℃冰箱保存，用于RT-PCR、Western blotting、Elisa等相关指标检测。

1.4 RT-PCR

Trizol法提取适量海马组织总RNA，检测OD260/OD280，介于1.80-2.00之间者进行反转录。37 ℃，15 min，98 ℃，5 min逆转录得到稳定的cDNA（20μl体系）。据RT-PCR试剂盒（TOYOBO）：加入SYBR green PCR MasterMix，10μL；cDNA， 2μL；ROX，0.4μL；上、下游引物各0.04μL；补充dH2O至20 μL。PI3K：上游引物：5’-CAT TGA CCT ACA CCT GGGGG -3’，下游引物：5’- TCC TGG AAA GTC TCC CCTCT -3’；AKT：上游引物：5’-TCC GAG GAT GCC AAG GAGAT -3’，下游引物：5’-TAG GAG AAC TTG ATC AGG CGG -3’；IDE：上游引物：5’-CAA TAC ATT CAG AAG CTA CGTG -3’，下游引物：5’-CAG GGT ATG GTG TTG CAT CTT -3’； GAPDH上游引物：5’-ATG GTG AAG GTC GGT GTG-3’，下游引物：5’- AAC TTG CCG TGG GTA GAG -3’。预变性95 ℃，60 s；以95 ℃，15 s；60 ℃，30 s；72 ℃，45 s为一循环，扩增45个循环，72 ℃延伸5 min。60 ℃-95 ℃，每升高1 ℃收集一次荧光，制作溶解曲线。记录Ct值，据2-△△Ct法计算相对表达量。

1.5 Western blotting

取适量海马组织，RIPA裂解液（加入蛋白酶-磷酸酶抑制剂）裂解，匀浆仪匀浆3次，静置20 min后4 ℃12000 g离心20 min，取上清液即为总蛋白。BCA法检测蛋白浓度（碧云天），并加入相同体积 2×溴酚蓝Loading buffer，95 ℃，10 min，蛋白变性。计算蛋白上样量，上样，80 V恒压电泳将蛋白压缩至1条线，120 V恒压跑胶。100 V恒压转膜90 min，牛奶封闭2 h。一抗（PI3K，兔抗，1:1000，cst3811；Akt，兔抗，1:1000，cst9272；IDE，兔抗， 1:1000，ab133561；GAPDH，兔抗，1:5000，Goodhere）4 ℃孵育过夜，二抗（HRP标记的山羊抗兔，Jackson 111-035-003）室温孵育2 h，ECL显影，Alpha凝胶成像，FluorChem FC2数据分析。

1.6 Elisa

根据Aβ42试剂盒，取适量海马组织，加入PBS，匀浆仪匀浆，4 ℃3000 g离心20 min，取上清液。酶标板分别设置空白孔、标准孔和样品孔，标准孔依次加入7.5μg/L、15μg/L、30μg/L、60μg/L、120μg/L标准品50μL；样品孔加入样品50μL（稀释液4:1比例稀释）。封膜，37 ℃水浴锅孵育30 min，洗涤液洗涤5次。加入显色剂，37 ℃水浴锅孵育 10 min，加入终止液终止显色。450 nm波长检测OD值，据标准品浓度和OD值计算标准曲线，根据标准曲线计算样品浓度。

1.7 数据处理

Excel录入数据，SPSS17.0处理数据，GraphPad5.0作图。数据使用平均数±标准差表示，数据统计使用单因素方差分析，＜0.05表示显著性差异，＜0.01表示极显著性差异。

2 结果

2.1 各组小鼠海马Aβ42含量

Aβ42在脑内集聚可诱导氧化应激、炎症反应以及细胞凋亡等，引起细胞毒性，诱发AD。本实验通过Elisa检测了各组小鼠海马Aβ42含量，结果如图1所示。与C组比较，TC组小鼠海马Aβ42含量极显著增加（＜0.01）；与TC组比较，TE组小鼠海马Aβ42显著下降（＜0.05）。

2.2 各组小鼠海马IDE基因表达水平

Aβ异常沉积是由Aβ生成增多或清除减少所致。而在散发性AD中，Aβ含量的增加多是由Aβ清除减少所致。IDE可通过与Aβ结合，促进其降解来清除Aβ。因此本实验通过RT-PCR和Westernblotting检测海马内IDE的mRNA表达水平和蛋白表达水平，结果如图2所示。与C组比较，TC组IDE的mRNA水平和蛋白表达水平均显著下降（＜0.05）；与TC组比较，TE组海马内IDE的蛋白表达水平显著增加（＜0.05）。

注：A：IDE mRNA表达水平；B：IDE蛋白表达水平；C：IDE蛋白条带图。与C组比较，*表示P＜0.05；与TC组比较，&表示P＜0.05。

2.3 各组小鼠海马PI3K、AKT基因表达水平

IDE是PI3K/AKT信号通路的下游靶蛋白，T2DM中PI3K/AKT通路异常可能是IDE减少的机制之一。因此，本实验通过RT-PCR和Westernblotting检测了小鼠海马内PI3K和AKT的mRNA水平和蛋白表达水平，结果如图3所示。与C组比较，TC组小鼠海马内PI3K的mRNA和蛋白表达水平均显著降低（＜0.05），AKT的蛋白表达水平显著降低（＜0.05）；与TC组比较，TE组小鼠海马内PI3K的mRNA水平极显著增加（＜0.01），PI3K的蛋白表达水平和AKT的蛋白表达水平显著增加（＜0.05）。

注：A：PI3K mRNA表达水平；B：PI3K蛋白表达水平；C：AktmRNA表达水平；D：Akt蛋白表达水平。与C组比较，*表示P＜0.05；与TC组比较，&表示P＜0.05，&&表示P＜0.01

3 分析讨论

先前研究证实，长期高脂膳食联合STZ造T2DM小鼠模型认知功能显著下降，而且运动可以缓解T2DM小鼠认知功能的下降，但是其分子机制还不清楚[13]。近来有研究发现，T2DM小鼠认知功能的下降与脑内Aβ含量增加有关[14]，且 T2DM小鼠脑内Aβ含量增加伴随有 PI3K、AKT、IDE等蛋白表达的降低[15, 16]。但是目前并无运动对T2DM小鼠海马内Aβ及PI3K/AKT/IDE通路影响的研究。本实验发现跑台运动通过激活PI3K/AKT通路，增加IDE蛋白表达，减少Aβ42含量。

3.1 跑台运动对T2DM小鼠海马Aβ42含量的影响

临床前期和临床证据表明糖尿病是AD的主要风险因素。代谢障碍、炎症和IR可能是两种疾病的共病机制[17]。IR可以加剧Aβ42/40以及tau蛋白表达增加，同时AD模型中也表现出IR[18]。本实验发现在8周高脂膳食联合STZ注射诱导的T2DM小鼠模型海马内Aβ42含量增加。Tang等[14]发现T2DM大鼠海马内Aβ水平显著增多，另外，Busquests等[19]也发现高脂膳食可以增加C57BL/6小鼠Aβ沉积。以上实验结果与本实验一致，提示T2DM小鼠海马内Aβ增多。但是有研究将db/db糖尿病小鼠与APP/PS1转基因AD小鼠杂交得到患糖尿病的AD小鼠，令人惊奇的是，与AD小鼠比较，糖尿病AD小鼠认知功能下降，但皮层内Aβ并没有显著增多，提示糖尿病增加了AD认知功能的下降，但这似乎并不依赖于Aβ沉积的增多[20]。结果与本实验结果不一致，原因可能是Niedowicz等选用的糖尿病小鼠模型与本实验小鼠模型不同。

另外，本实验发现跑台运动可以抑制T2DM小鼠海马内Aβ42含量的增加。目前研究证实，运动可以抑制糖尿病认知功能下降，其机制与细胞增殖[21]、炎症反应[22]、以及wnt3/GSK-3β通路[23]有关，但是目前并无运动对T2DM小鼠海马Aβ沉积影响的研究。因此，本实验通过Elisa检测了小鼠海马内 Aβ42的含量，提示运动可以抑制T2DM小鼠海马内 Aβ42含量，推测其可能是运动缓解T2DM小鼠认知能力的原因，但是本研究并没有检测小鼠空间记忆能力。另外，有实验发现，游泳运动并没有减少四氧嘧啶（Alloxan，ALX）诱导的糖尿病大鼠海马内Aβ蛋白表达水平[24]。该结果与本实验不一致，对比分析发现，两个实验在动物模型、运动模式、以及检测方法的选择上均不一致，这可能是导致结果不同的原因之一。

3.2 跑台运动对T2DM小鼠海马IDE的影响

IDE是一种高度保守的Zn2+-依赖的内肽酶，可以降解胰岛素并调节周围的胰岛素水平，是脑内 Aβ降解的关键酶之一[25]。基因敲除IDE可增加血浆Aβ42水平，增加AD发病风险[26]。研究发现在T2DM大鼠脑内IDE低表达，Aβ42含量增多[18]。此外，STZ诱导的T2DM动物海马和皮层内IDE水平下降，Aβ水平增多[27]。本实验也发现，T2DM海马内IDE蛋白表达水平和mRNA表达水平均出现显著性下降，提示T2DM海马IDE蛋白表达降低的原因可能与基因转录降低有关。本实验中，跑台运动增加了IDE的蛋白表达，降低了Aβ42含量，提示跑台运动抑制Aβ42增加的机制与IDE蛋白表达增多有关。目前多数研究仅探讨了高脂膳食、STZ等诱导的糖尿病模型脑内IDE蛋白及Aβ含量的变化，有关运动对糖尿病海马内IDE影响的研究并不多见，仅有Kim等[28]发现运动可以增加GK糖尿病大鼠肝脏内IDE表达。但是该实验并没有检测糖尿病大鼠脑内IDE的表达水平，因此本实验首次发现跑台运动可能通过增加IDE蛋白表达，降低T2DM小鼠海马内Aβ42含量。

3.3 跑台运动对T2DM小鼠海马PI3K/AKT信号通路的影响

本实验发现跑台运动可以通过增加IDE蛋白表达，减少T2DM小鼠海马内Aβ42含量，但是IDE上游通路并不清楚。T2DM主要表现是胰岛素抵抗，外周胰岛素主要通过PI3K/AKT信号通路介导糖代谢，该通路异常导致胰岛素抵抗，诱导T2DM。在中枢神经系统内，胰岛素也可以通过PI3K/AKT通路调控神经细胞功能。正常情况下，胰岛素可通过PI3K/AKT通路抑制GSK-3α活性，从而减少Aβ沉积。因此本实验同时检测了PI3K/AKT信号通路的影响，结果发现T2DM小鼠海马内PI3K和AKT的蛋白表达水平显著降低，而跑台运动可以增加PI3K和AKT的蛋白表达水平。先前研究证实，T2DM脑内PI3K和Akt的蛋白水平和磷酸化水平被抑制，提示T2DM可以抑制PI3K/Akt通路的激活[29]。Xu等[30]研究也发现STZ诱导的T2DM小鼠脑内PI3K、Akt活性被抑制。以上研究结果与本实验基本一致。而有关运动对T2DM动物PI3K/Akt通路的影响主要集中于肌肉等其他组织中，如Cheng等[31]发现运动可以激活T2DM心肌内PI3K/AKT通路。Cao等[32]发现运动激活了T2DM骨骼肌内的PI3K/AKT通路。而仅有Kim等[28]通过STZ造模T2DM大鼠，并采用跑台运动进行干预，发现跑台运动可以增加T2DM大鼠脑内p-PI3K/PI3K的比率以及p-AKT/AKT的比率，提示跑台运动激活了T2DM大鼠脑内PI3K/AKT通路。IDE是PI3K/AKT通路下游靶基因，因此推测运动可以通过激活PI3K/AKT通路增加海马内的IDE表达水平。

4 结论

T2DM小鼠海马内PI3K/AKT通路被抑制，IDE蛋白表达下降，Aβ含量增加；而8周有氧跑台运动可以激活PI3K/AKT通路，增加IDE蛋白表达，抑制T2DM小鼠Aβ含量增加。

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Effects of Treadmill Exercise on Aβ and PI3K/AKT/IDE Signaling Pathway on the Hippocampus of T2DM Mice

LI Zhongtang, etal.

(Jiangsu Second Normal Uinversity，Nanjing 211200, Jiangsu, China)

李忠堂(1973—)，博士，教授，研究方向：体育教育训练理论与实践、运动人体科学。