甘草酸二胺与复方甘草酸苷治疗环磷酰胺所致的药物性肝损伤患者疗效研究*

卫栋萍,韩黎黎,凌佳慧,顾晓琴,曹永峰

随着生物免疫抑制剂和新型药物的开发和应用,靶向治疗和大剂量药物化疗等逐渐应用于临床治疗肿瘤患者,可提高患者生命质量,提高生存率[1]。环磷酰胺是第一个所谓"潜伏化"广谱抗肿瘤药物,可用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌等多种恶性肿瘤,多与其他抗癌药物组成联合化疗方案,但该药在杀灭肿瘤细胞的同时,难以避免地可能损伤肝细胞。环磷酰胺所致药物性肝损伤(DILI)在逐年增加,由此引发的肝功能衰竭也时有发生,甚至导致死亡[2]。复方甘草酸苷的主要成分为甘草酸,还含有半胱氨酸和甘氨酸,可保护肝细胞膜。甘草酸可通过抑制补体经典激活途径,阻断花生四烯酸反应而发挥抗炎作用,对实验性肝细胞损伤具有一定的保护作用,常用于治疗DILI患者[3]。甘草酸二铵为中药中甘草有效成分的提取物,可保护肝细胞,改善肝功能[4]。相关研究[5,6]指出,复方甘草酸苷和甘草酸二铵治疗慢性肝炎等肝脏疾病效果显著。本研究观察了应用两药治疗由环磷酰胺所致的DILI患者的临床疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年7月～2021年1月南通市肿瘤医院就诊的DILI患者97例,男性56例,女性41例;年龄为33～75岁,平均年龄为(47.85±8.57)岁。诊断符合《药物性肝损伤诊治指南》[7]的标准,基础疾病为乳腺癌49例、结肠癌25例、肺癌23例。所有患者均接受环磷酰胺序贯紫杉醇类联合蒽环类药物治疗,持续治疗6～8个周期,在应用环磷酰胺治疗前肝功能正常。排除标准:①患有精神系统疾病;②合并病毒性、酒精性、脂肪性、自身免疫性或遗传代谢性肝病;③血液系统疾病;④伴有心、肾、肺、脑功能障碍。将患者分为两组,两组基线资料比较无显著性差异,具有可比性(P>0.05)。本研究方案已获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 在对照组,给予复方甘草酸苷片(西安利君制药有限责任公司,国药准字H20093006)3片口服,3次/d;在研究组,给予甘草酸二铵肠溶胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20040628)150 mg口服,3次/d。两组治疗数周至数月,直到肝功能正常、巩固后停药,最长持续用药观察6个月。

1.3 指标检测 使用美国贝克曼库尔特有限公司生产的Beckman Coulter AU5800型全自动生化分析仪检测血生化指标;采用黄嘌呤氧化酶法检测血清丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、晚期蛋白氧化产物(APOPs,上海广锐生物科技有限公司);采用ELISA法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平、一氧化氮(NO)和巨噬细胞移动抑制因子(MIF,广州博辉生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较 治疗后,研究组血清TBIL、ALT和GGT水平显著低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 两组肝功能指标比较

2.2 两组血清细胞因子水平比较 治疗后,研究组血清TNF-α、IL-6和MIF水平显著低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05,表2)。

表2 两组血清细胞因子水平比较

2.3 两组血清氧化应激指标比较 在治疗后,研究组血清MDA和APOPs水平显著低于对照组,而血清SOD和GSH水平显著高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05,表3)。

表3 两组血清氧化应激指标比较

2.4 肿瘤患者预后情况 在随访1年结束时,97例肿瘤患者死亡25例(25.8%)。

3 讨论

多数抗肿瘤药物均可造成DILI,给抗肿瘤治疗的连续性造成严重影响。报道指出,DILI在全球所有的药物不良反应中占比为3%～9%。在造成肝损伤的各类药物中,抗肿瘤药物约占15.0%左右[8]。因此,对于临床医师而言,治疗抗肿瘤药物造成的肝损伤具有重要的临床意义。目前,环磷酰胺所致急性肝损伤的发病机制尚无明确的定论。有研究[9-11]指出,发病原因可能为:①介导变态反应和免疫反应造成肝脏细胞损伤;②介导脂质过氧化造成肝细胞变性;③竞争性抑制胆汁排泄引起肝损伤。DILI可造成急性肝功能衰竭,甚至造成死亡。临床上,常应用复方甘草酸苷或甘草酸二铵治疗DILI患者。然而,国内有关复方甘草酸苷与甘草酸二铵治疗环磷酰胺所致急性肝损伤患者的临床效果对比研究还较少,尚未达成共识[12,13]。为此,本研究临床观察了两者的临床应用效果,期望为临床选择治疗方案提供一定的经验依据。

本研究结果显示,在经过最长6个月的治疗,相比于对照组,研究组血清肝功能指标恢复得更好,提示甘草酸二胺更有助于保护环磷酰胺所致的急性肝损伤患者的肝功能。在正常生理情况下,因细胞膜的包裹,ALT和GGT等释放入血较少,血清水平特别低。当应用环磷酰胺进入肝脏后,可能会损伤细胞膜的结构和功能,增加细胞膜的通透性,进而造成可溶性酶渗出,因浓度梯度差,ALT和GGT等渗透入血,造成血清ALT和GGT水平升高[14,15]。甘草酸二铵治疗各种急慢性肝炎效果显著,可改善肝功能,保护肝细胞膜,具有抗炎作用,能够用于护肝的综合治疗,且胃肠道反应轻,水肿等不良反应发生率低,能够优化肿瘤患者的治疗方案[16,17]。本研究结果显示,相比于对照组,研究组血清TNF-α、IL-6、NO和MIF水平更低,提示与复方甘草酸苷相比,甘草酸二胺可显著降低环磷酰胺所致的DILI患者血清炎症因子水平。TNF-α是细胞促炎因子,与肝脏的损伤程度存在一定的相关性,其水平增加可造成微循环障碍,进而造成肝细胞坏死,或者直接造成肝细胞坏死。此外,TNF-α还可诱导IL-8和IL-6产生与释放,从而加重肝损伤。NO可通过下游信号传导激活机体炎症反应。血清MIF升高可促进炎症反应的级联扩大。相关研究[18]指出,甘草酸二铵可抑制炎性因子的生成,抑制高迁移率蛋白族1表达,能够减轻肝组织炎症反应,并且能够拮抗氧化剂破坏肝细胞,可促进TNF-α和IL-6等炎症细胞因子水平下降。有研究发现,甘草酸二胺注射液与丹参注射液用于干预急性肝损伤小鼠,结果显示两者对小鼠的保护存在协同增效作用,可能原因为甘草酸二胺注射液可增强炎症因子的调控[19]。本研究结果显示,治疗后相比于对照组,研究组血清SOD和GSH水平升高,而血清MDA和APOPs水平降低甘草酸二铵的治疗作用更明显,可能与改善了氧化应激指标有关。SOD是一种体内抗氧化体系中重要的酶,其活性的强弱与机体抗氧化能力密切相关。GSH升高可减少氧化应激反应对肝细胞的损伤。MDA为脂质过氧化反应的最终产物,肝组织MDA含量与氧化应激程度密切相关。APOPs含量与机体抗氧化应激程度一致。相关研究[20]表明,甘草酸二铵可减少SOD和谷胱甘肽过氧化物酶的消耗,可通过降低肝组织脂质过氧化程度,从而发挥降低MOD水平的作用。

综上所述,相比于复方甘草酸苷,应用甘草酸二铵口服治疗环磷酰胺所致的急性肝损伤患者更有助于改善肝功能,促进其恢复,可能与该药能够抑制氧化应激反应,降低血清细胞因子水平有关。该药临床应用安全、可靠,口服给药方便。本研究选择乳腺癌、结肠癌和肺癌患者进行了临床观察,由于包括的肿瘤类型较多,基础疾病、肿瘤分期和分型可能存在差异,化疗方案多,可能影响了治疗结果观察。护肝治疗的介入时机、剂量和疗程可能影响结果观察。预防性给药是否能防止DILI的发生,也是需要认真研究的课题。由于DILI的发生,肯定给抗肿瘤方案的执行带来额外的困难,临床医生可与消化科、药剂科等多学科会诊,讨论给出合适的解决方案,才能最大限度地减少或防止DILI的发生。