还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵和复方甘草酸苷治疗抗结核药物所致药物性肝损伤患者成本-效益分析*

王俊红,戴 玲,陈国斌,杨路平,周 晶

肺结核属慢性传染病,常表现为低热、乏力、盗汗等一系列症状[1]。目前,异烟肼、利福平等均为治疗的常用药物。由于该病病程长,需长时间给药,在用药过程中往往易出现肝损伤现象。如何有效防范应用抗结核药物带来的肝损害已成为疾病防治环节的重点之一[2]。市场上,护肝药物种类繁多,但在抗结核治疗过程中如何应用护肝药物尚无统一的标准[3]。本研究选择三种常用的护肝药物,即还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵和复方甘草酸苷,均具有改善肝损伤的作用[4-6]。本研究利用药物经济学原理,观察和评价了上述三种护肝药物治疗抗结核药物所致药物性肝损伤(DILI)患者的效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2018年2月～2021年6月我院收治的抗结核药物所致DILI患者93例,男67例,女26例;年龄为40～68岁,平均年龄为(59.8±8.3)岁;BMI为18.7～27.2 kg/m2,平均为(22.0±2.4)kg/m2。符合《中国结核病病理学诊断专家共识》[7]中关于肺结核的诊断标准,均接受标准化方案治疗;符合中华医学会肝病学分会发布的《药物性肝损伤诊治指南》[8,9]的标准。排除标准:合并脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等影响肝功能指标变化的疾病;合并严重的免疫功能缺陷性疾病;近期应用过免疫抑制剂;合并严重的感染性疾病;合并严重的血液系统疾病或内分泌系统疾病;合并恶性肿瘤。采用随机数字表法将患者分为A组、B组和C组,每组各31例,三组性别、年龄、BMI、肺结核病情和肝损害程度比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及其家属签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 给予A组还原型谷胱甘肽(上海复旦复华,国药准字H20031265)1200 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注,1次/d,连续治疗4 w;给予B组甘草酸二铵氯化钠(正大天晴,国药准字H20010630,含甘草酸二铵0.15 g)250 mL静脉滴注,1次/d,连续治疗4 w;给予C组复方甘草酸苷(北京凯因,国药准字H20058999,含甘草酸苷40 mg、L-盐酸半胱氨酸20 mg、甘氨酸400 mg)20 mL加入5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注,1次/d,连续治疗4 w。

1.3 实验室指标检测 使用贝克曼库尔特AU680型全自动生化分析仪检测血生化指标;采用黄嘌呤氧化法检测血清超氧化物歧化酶( superoxide dismutase,SOD),采用硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛(malondialdehyde,MDA),采用二硫基双硝基苯甲酸法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px,试剂盒均由南京建成科技公司提供);使用罗氏Cobas E 411型电化学发光全自动免疫分析仪和ELISA法检测血清白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α,试剂盒均由上海齐态生物科技公司提供)。

1.4 成本效益分析 本研究仅以三种药品费用作为成本进行比较,以成本-效益比(C/E)评估经济学价值,C/E=(药品费用/临床总有效率) ,再计算其他方案与成本较低方案相比增量成本效果比(△C/△E)。

2 结果

2.1 三组肝功能指标比较 在治疗4周结束时, 三组血清ALT、AST、ALP和GGT水平比较无显著性差异(P>0.05,表1)。

表1 三组肝功能指标比较

2.2 三组血清氧化应激指标比较 在治疗4周结束时,三组血清SOD、MDA和GSH-Px水平比较无显著性差异(P>0.05,表2)。

表2 三组血清氧化应激指标比较

2.3 三组血清细胞因子水平比较 在治疗4周结束时, 三组血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平比较无显著性差异(P>0.05,表3)。

表3 三组血清细胞因子水平比较

2.4 三组成本-效益分析 与成本最低的还原型谷胱甘肽注射液相比,甘草酸二铵氯化钠和复方甘草酸苷注射液每增加1个单位的总有效率,其费用分别增加35.6元和31.5元,其敏感度分析结果与成本-效益分析相同(表4、表5)。

表4 三组成本-效益分析

表5 三组成本-效益敏感度分析

3 讨论

抗结核药物在治疗结核患者时,往往具有一定程度的副作用[10]。肝脏作为体内药物代谢的主要场所,容易受到药物的损伤。在药物性肝损伤发生后,即使在停止使用药物后仍会持续性损伤,需要引起重视[11,12]。

还原型谷胱甘肽是谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸构成的三肽物质,在机体各类细胞,尤其是肝细胞中分布最为广泛,具抗氧化和自由基功效,同时还可促进胆汁排泄,防止细胞膜巯基氧化,保护肝细胞[13]。甘草酸二铵具有抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能等作用,可在一定程度上修复肝损细胞,抑制炎性因子的释放,同时还具有膜稳定作用,对抗脂质过氧化,增强了肝细胞对毒性物质的耐受能力[14]。既往研究显示[15]甘草酸二铵能改善药物性肝损伤,迅速降低谷丙转氨酶水平。复方甘草酸苷具有抗炎和激素样作用,可保护肝细胞膜,降低磷脂酶A2活性,减轻肝组织损伤[16]。

本研究治疗后三组血清ALT、AST、ALP和GGT水平均较治疗前降低,提示还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵氯化钠和复方甘草酸苷注射液均能有效保护抗结核药物所致肝损伤患者肝功能。肝功能损害使得机体还原型谷胱甘肽合成减少,不能满足正常生理功能需要。补充内源性谷胱甘肽可促进肝脏酶活性,加强其解毒作用;甘草酸二铵具有抑制自由基和过氧化脂质等的生成,减轻肝损伤;复方甘草酸苷能保护肝细胞膜,且能能够减轻氧化应激、脂质过氧化等导致的肝细胞损伤和炎性因子释放,进而改善肝功能。炎症反应和氧化应激损伤均被认为是药物性肝损伤发生的重要环节。在这一过程中,抗结核药物激活机体多种细胞因子,介导抗氧化反应和氧化应激性损伤。肝细胞内肝毒性药物的蓄积可直接破坏肝细胞线粒体功能,致使氧化呼吸链传递障碍,大量合成活性氧,肝细胞出现氧化性损伤。本研究治疗后三组血清 IL-6、TNF-α和IL-1β水平均较治疗前降低,而血清SOD和GSH-Px水平较治疗前升高,说明三种药物均能有效对抗药物性肝损伤患者氧化应激和炎症反应,清除自由基,保护肝细胞膜。

由于治疗结核病的周期较长,药物性肝损伤需进行的护肝治疗进一步增加了医疗花费。本研究根据三组治疗方案中药物用量和频次确定药品费用,相对来说,还原型谷胱甘肽注射液便宜。三组治疗的有效率无显著性差异,治疗药物性肝损伤的效果相当。经成本-效益比分析,应用还原型谷胱甘肽注射液最为合适。对三组进行増量成本-效益比分析,结果显示成本-效益比还有还原型谷胱甘肽注射液最优,值得临床在选择时作出参考。