T2DM合并非酒精性脂肪性肝病伴进展性肝纤维化患者血清抵抗素和TyG指数变化及其临床意义探讨*

赵玲玲,王贝贝,姚勇利,郑有花,李亚楠

2型糖尿病(T2DM)指因胰岛素抵抗或/和胰岛素分泌不足所引发的糖代谢紊乱性疾病。近年来,随着人们饮食结构和生活方式的改变,T2DM发病率呈逐年升高趋势[1,2]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)为临床常见的代谢应激性肝脏疾病,好发于肥胖人群。NAFLD的发病率逐年升高,随着疾病的进展可转变为脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌[3]。相关研究报道[4],T2DM合并NAFLD发病率较单纯T2DM或单纯NAFLD发病率高,推测T2DM与NAFLD两者可能存在一定的关联。T2DM患者往往更易发生NAFLD及进展为肝纤维化和肝硬化。因此,对T2DM合并NAFLD伴有进展性肝纤维化进行早期识别具有重要的意义。目前,临床上尚缺乏对T2DM合并NAFLD是否伴有进展性肝纤维化发生进行预测的理想指标,亟需进行寻找。血清抵抗素和三酰甘油葡萄糖(TyG)指数两者均与肝纤维化的发生有关[5,6],但目前血清抵抗素和TyG指数在T2DM合并NAFLD患者的变化规律尚不清楚。本研究检测了T2DM合并NAFLD患者血清抵抗素和TyG指数变化,并探讨了应用其诊断进展性肝纤维化的临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2019年3月～2022年2月青海省人民医院收治的T2DM合并NAFLD患者204例,男112例,女92例;年龄为29～63岁,平均年龄为(42.9±8.7)岁。体质指数(body mass index,BMI)为23.8～33.3 kg/m2,平均为(26.6±3.2)kg/m2。T2DM诊断参考《2012年糖尿病诊疗指南》[7]的标准,NAFLD诊断依据《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8],糖尿病病程为0.5～11年,平均为(5.1±1.8)年。排除标准:(1)重要脏器功能障碍;(2)精神或神经系统疾病;(3)合并风湿免疫系统疾病;(4)慢性感染;(5)合并糖尿病急性并发症;(6)病毒性肝炎、药物性肝损伤或自身免疫性肝病;(7)妊娠或哺乳期女性。本研究经我院医学伦理委员会批准同意,患者签署知情同意书。

1.2 血清抵抗素和TyG指数测定 采集空腹外周静脉血5 mL,2800 r/m离心10 min,分离血清,置于-20℃冰箱中保存待测。采用ELISA法检测血清抵抗素水平,常规检测空腹三酰甘油和空腹血糖(上海蓝基生物科技有限公司),并计算TyG指数,即TyG指数=(空腹三酰甘油×空腹血糖)/2

1.3 肝纤维化评估 依据NAFLD纤维化评分(NFS)标准[9],NFS=-1.675+0.037×年龄+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受损(是=1,否=0)+0.99×天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)×血小板(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dL)。NFS>0.676被定义为进展性肝纤维化,NFS≤0.676则被定义为非进展性肝纤维化。

1.4 临床资料收集 收集性别、年龄、BMI、糖尿病病程、是否合并基础疾病(高血压、高血脂症)、空腹血糖、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、尿素氮、血肌酐、估算的肾小球滤过率(eGFR)。

2 结果

2.1 T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化检出情况 在204例T2DM合并NAFLD患者中检出伴有进展性肝纤维化患者31例(15.2%)。

2.2 两组临床资料及血清抵抗素和TyG指数比较 进展性肝纤维化组与非进展性肝纤维化组在年龄、糖尿病病程、血清抵抗素、TyG指数、HOMA-IR和eGFR方面存在显著性差异(P<0.05,表1)。

表1 两组临床资料、血清抵抗素和TyG指数比较

2.3 影响T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化发生的多因素分析 以年龄、糖尿病病程、HOMA-IR、eGFR、血清抵抗素和TyG指数为自变量(赋值为实际值),以是否发生进展性肝纤维化为因变量(发生=1,未发生=0),进行多因素Logistic回归分析,结果显示,年龄、血清抵抗素和TyG指数均为影响T2DM合并NAFLD患者发生进展性肝纤维化的独立危险因素(P<0.05,表2)。

表2 影响T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化发生的Logistic回归分析

2.4 应用血清抵抗素和TyG指数评估T2DM合并NAFLD患者存在进展性肝纤维化的效能分析情况 经ROC曲线分析显示,血清抵抗素联合TyG指数预测T2DM合并NAFLD患者存在进展性肝纤维化的特异性较高(图1、表3)。

表3 血清抵抗素联合TyG指数评估T2DM合并NAFLD患者存在进展性肝纤维化的效能分析

图1 血清抵抗素联合TyG指数评估患者存在进展性肝纤维化的ROC分析

3 讨论

NAFLD是临床常见的肝病之一。据有关研究报道[10-13],NAFLD在T2DM患者中患病率高达75%左右。合并NAFLD的T2DM患者更易发生脂肪性肝炎和肝纤维化,可增加心脑血管疾病和肝脏相关死亡的发生风险。故高度重视T2DM合并NAFLD患者肝病进展,并对肝纤维化的发生进行预测意义重大[14,15]。本研究通过对T2DM合并NAFLD患者血清抵抗素和TyG指数变化探讨了其预测进展性肝纤维化的临床意义,结果令人欣慰,对指导临床管理该类患者具有重要的参考价值。

本组T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化检出率为15.2%,提示T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化检出率较高。本研究结果显示,进展性肝纤维化组年龄、糖尿病病程、血清抵抗素水平、HOMA-IR和TyG指数显著高于或长于非进展性肝纤维化组,而eGFR则显著低于非进展性肝纤维化组。经多因素Logistic回归分析显示,年龄、血清抵抗素和TyG指数均为影响T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化发生的独立危险因素。在年龄较大的T2DM合并NAFLD患者,由于病程长、免疫力降低、合并基础疾病等影响,易加速疾病进展,进而导致进展性肝纤维化的发生。血清抵抗素是有两段92个氨基酸多肽组成的二聚体,通过Cys26进行二硫键的连接。抵抗素可能是肥胖和胰岛素抵抗之间的重要链接[16,17],其可能参与T2DM合并NAFLD患者疾病的发生发展,其水平升高可增加T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化的发生风险。TyG指数为一种简单可靠的胰岛素抵抗替代指标,与T2DM、代谢综合征等疾病的发病有关,其水平升高可提高肝纤维化的发生风险[18]。故在临床上需控制以上因素对T2DM合并NAFLD患者的影响,以降低进展性肝纤维化的发生率。本研究经ROC曲线分析结果显示,血清抵抗素、TyG指数或两者联合预测T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化发生的AUCs分别为0.702、0.753和0.891,提示血清抵抗素与TyG指数联合预测的效能较高。抵抗素为一种富含半胱氨酸的分泌性蛋白,其与T2DM的发病相关,并参与肝纤维化的发生发展[19,20]。TyG指数可反映机体胰岛素抵抗状况,其可通过影响炎症反应状态和细胞胰岛素抵抗共同参与T2DM合并NAFLD患者的疾病进展[21]。故应用血清抵抗素与TyG指数联合预测T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化发生的效能较高。

综上所述,血清抵抗素和TyG指数与T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化发生有关,应用血清抵抗素与TyG指数联合预测T2DM合并NAFLD患者进展性肝纤维化发生的效能较高。建议在临床上加强对T2DM合并NAFLD患者血清抵抗素和TyG指数进行监测,以便及早发现进展性肝纤维化的存在,积极作出合理的干预和管理,对延缓疾病进展有很大的帮助,使患者获益。