直接抗病毒药物治疗基因1b型慢性丙型肝炎合并2型糖尿病患者疗效及对血糖控制的影响*

王云云,吴万锋,李 黎

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要原因之一。世界卫生组织报告称,全球范围内共计约有1.7亿人为慢性HCV感染者[1,2]。研究报道称慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者合并存在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)病例的患病率呈逐年增加的趋势[3,4]。T2DM是CHC患者常见的合并症,约占1/3[5]。与健康人或乙型肝炎病毒感染者相比,CHC患者T2DM患病率显著增加,且与肝病程度无关。然而,HCV感染者糖尿病患病风险增加的机制尚不清楚。HCV感染者T2DM是一种常见的共患疾病,可能是由于病毒感染直接或间接地影响了对胰岛素的敏感性。研究表明,HCV通过病毒蛋白直接损害葡萄糖代谢,并通过改变促炎细胞因子水平间接损害葡萄糖代谢。由于HCV核心蛋白通过上调丝氨酸/苏氨酸磷酸化或增加细胞因子信号转导抑制因子3的活性增加胰岛素受体底物-1的降解,从而阻止胰岛素受体底物-1与其胰岛素受体结合[6,7]。这些对胰岛素信号传导途径的直接作用损害了下游信号传导和葡萄糖代谢的适当调节。HCV对胰岛素敏感性的间接影响也被认为是由于肝窦细胞产生的促炎细胞因子,如白细胞介素6和肿瘤坏死因子α增加,干扰胰岛素信号通路并导致胰岛素抵抗(IR)。转向无α-干扰素疗法会避免α-干扰素自身免疫介导的高血糖效应。直接抗病毒药物(direct acting antivirals,DAAs)提供了一种口服的、耐受性良好的短期抗HCV治疗方案,有助于在12周后获得更持久的病毒学应答(sustained virological response,SVR),并可能有助于减少IR的发展[8-10]。本研究旨在评价DAAs治疗基因1b型CHC合并T2DM患者的疗效及其对血糖控制的影响。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2018年5月～2022年1月我院接受治疗的基因1b型CHC合并T2DM患者62例,男性45例,女性17例;年龄为46～63岁,平均年龄为53.2±8.4岁。符合2015年发布的《丙型肝炎防治指南》[11]和《中国2型糖尿病防治指南》[12]的诊断标准,其中初治CHC患者42 例,经治20例。HCV感染超过6个月,血清抗-HCV和HCV RNA阳性;空腹血糖>7.0 mmol/L,或餐后2小时血糖/随机血糖>11.1mmol/L。排除标准:其他嗜肝病毒感染、药物性、酒精性和自身免疫性肝炎;6个月内应用过α-干扰素者;明显的肝硬化,尤其处于失代偿期患者;合并肿瘤、血液病、心脏病、高血压、甲状腺功能亢进、妊娠或精神疾病;其他脏器严重病变、应该糖皮质激素、慢性胰腺炎、胰腺肿瘤等其他原因所引起的高血糖。患者及其家属签署知情同意书,本研究通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组,各31例。给予两组患者常规口服或注射胰岛素降血糖治疗。给予观察组索磷布韦维帕他韦片(索磷布韦400 mg/维帕他韦100 mg,美国吉利德科学公司)口服,1次/ d;给予对照组聚乙二醇干扰素-α(厦门特宝生物工程公司)180μg皮下注射,1次/ w,利巴韦林片(江西药都仁和制药有限公司)300～400 mg口服,3次/ d。两组均连续治疗24 w,随访24 w。

1.3 疗效判定 根据防治指南,分为早期病毒学应答(early virological response,EVR):在治疗12 w时,血清HCV RNA载量为阴性;治疗结束时病毒学应答(end-of-treatment response,ETVR):治疗24 w结束时,血清HCV RNA阴性;SVR:治疗结束后随访24 w,血清HCV RNA阴性。

1.4 检测方法 抽取清晨空腹外周静脉血10 ml,以3000 r/m离心10 min,收集血清,于4℃保存。使用日本奥林巴斯公司生产的AU5400型全自动生化分析仪检测血生化指标,包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG);使用日本东曹株式会社生产的HLC-723型全自动糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,)分析仪检测HbA1c;采用电化学发光法检测空腹血清胰岛素水平,计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR),HOMA-IR =(FPG×血清空腹胰岛素)/22.5;采用化学发光法检测血清空腹C肽(郑州人福博赛生物技术有限公司)。

1.5 统计学方法 应用IBM SPSS Statistics 24.0软件行统计学分析,对偏态分布的计量资料以【M(P25,P75)】表示,采用Mann-WhitneyU检验;计数资料的比较采用卡方检验。P<0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 观察组EVR、ETVR和SVR均显著高于对照组(P<0.05,表1)。

表1 两组疗效(%)比较

2.2 两组肝功能比较 在治疗24 w末,观察组血清肝功能指标显著低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05,表2)。

表2 两组肝功能指标【M(P25,P75)】比较

2.3 两组血糖指标比较 在治疗24 w末,观察组FPG、HbA1c、HOMA-IR和空腹C肽水平均显著低于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05,表3)。

表3 两组血糖指标【M(P25,P75)】比较

3 讨论

应用DAAs治疗方案治疗CHC合并T2DM患者的疗效比较肯定,但对血糖的影响还需要研究。一项研究表明,应用Danoprevir抗病毒的治疗作用可能降低基因1型CHC患者的胰岛素抵抗[13]。另一项研究发现,无论感染病毒基因型如何,应用DAAs疗法抑制HCV都能显著改善血糖控制[14]。此外,还有研究表明应用索磷布韦和雷迪帕韦的DAAs治疗可能导致新发T2DM病例的产生[15]。虽然磺脲类药物,如格列齐特的主要副作用是低血糖,但对照组和观察组仅1例出现轻度低血糖反应,因为服用格列齐特的患者在抗病毒治疗开始时HbA1c较高(> 7%),所以血糖下降不会导致低血糖。此外,格列齐特在肝脏中代谢,因此改善肝脏状况可能会改善格列齐特的代谢和清除。纳入患者在DAAs治疗过程中并未减少二甲双胍或DPP4抑制剂的使用剂量,这是因为二甲双胍和DPP4抑制剂在使用过程中很少发生低血糖。

本研究在DAAs治疗24 w末,观察组FPG、HbA1c、HOMA-IR和空腹C肽水平均显著低于对照组。此外,两组患者治疗后各项血糖指标也均得到有效改善,表明无论是索磷布韦/维帕他韦方案,还是聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林治疗均可以有效缓解病情。在本研究中,部分获得SVR的患者并没有获得血糖满意改善的效果,可能与以下因素有关。首先,肝脏疾病的严重程度可能起着重要的作用。丙型肝炎病毒感染个体T2DM的病因学被假定为由晚期肝病引起的肝源性T2DM或由病毒介导的胰岛素抵抗引起的典型T2DM[16],因为这项研究中的所有患者都有基因1b型HCV感染的证据,我们不能确定本研究应用的DAAs方案带来的血糖改善是否与感染病毒基因型有关。大多数基因型HCV感染均增加胰岛素抵抗,并可诱发T2DM[17]。无论是否合并存在T2DM,发现基因1型或4型HCV与IR之间存在显著相关性[18]。同样,有人报道了各基因型HCV与胰岛素抵抗之间的关系,揭示在基因型1型HCV患者SVR诱导的胰岛素抵抗降低[19]。

先前研究报道称FDA发布的索磷布韦药品说明书提示与其治疗有关的不良反应常常包括疲劳、头痛、恶心等[20,21]。本研究纳入31例患者接受DAAs治疗,部分患者出现了轻度的低血糖反应、暂时性血压升高等不良反应。经过全程观察,我们认为应用DAAs类药物治疗CHC合并T2DM患者是安全有效的。

综上所述,应用包括索磷布韦联合维帕他韦的DAAs治疗方案治疗基因1b型CHC合并T2DM患者抗病毒疗效确切,安全,同时血糖控制也更为理想。本研究未对降血糖治疗方法进行分层分析,不知道口服降糖药或注射胰岛素是否会出现不同的血糖控制结果。由于CHC患者基础疾病和身体状况不同,可能会影响对抗病毒疗效和血糖控制的不同应答,因而出现不同的研究结果。这些都需要增加病例数和延长观察时间,予以阐明。