聚焦超声治疗宫颈鳞状上皮内病变的研究进展

彭雁,常淑芳

宫颈鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion,SIL)是一组与宫颈癌密切相关的宫颈病变,包括低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL),常发生于25～35岁妇女[1]。主要是通过行宫颈癌筛查或妇科检查发现病变,经过宫颈癌筛查的三阶梯程序,最后经组织病理学诊断为宫颈SIL,而根据组织病理学又分为LSIL和HSIL,LSIL包括子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)1级,HSIL包括CIN2级和CIN3级[2]。宫颈SIL的自然转归有消退、持续和进展三个方向,根据宫颈SIL患者的组织病理学结果、细胞学结果、转化区类型、年龄和有无生育要求等进行综合评估,以采取不同的处理方式[3-4],常见的治疗方法分为两大类:消融治疗和切除治疗[5]。随着三孩政策的全面开放,宫颈SIL患者保留宫颈的完整性成为一种趋势。而聚焦超声(focused ultrasound,FUS)作为一种治疗宫颈SIL的新型消融方法,因其有效性及安全性成为大家关注的焦点,本文就FUS治疗宫颈SIL的研究进展进行综述。

1 FUS治疗宫颈LSIL的动物实验研究

关于FUS 治疗宫颈SIL的动物实验鲜有报道。2016年,付贞花等[6]采用原位埋线法建立昆明小鼠子宫颈LSIL模型,随机分为FUS治疗组及对照组(各20只),对照组采用假照处理。治疗2周后对小鼠宫颈组织进行苏木素伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE染色)和免疫组织化学检测,并计算FUS治疗的有效率,发现FUS治疗组的治疗有效率为75%,小鼠宫颈组织中的p16和Ki-67的表达显著低于对照组,且对照组的病变消退率为0%,提示FUS可有效治疗宫颈LSIL,防止病变进一步进展,促进宫颈组织恢复正常,目前暂未见FUS治疗宫颈HSIL的动物实验研究报道。

2 FUS治疗宫颈SIL的临床研究

2.1 FUS治疗宫颈SIL的纳入标准、治疗过程和疗效指标

近年来,FUS在宫颈SIL治疗上崭露头角,取得了较好的临床疗效。FUS作为一种治疗宫颈SIL的新型消融方法,其治疗的纳入标准同其余几种消融方法一样,包括:① 转化区为1型或2型;② 病变位于宫颈表面,全部可见,未延伸至宫颈管;③ 行宫颈管搔刮术组织病理学无异常;④ 无腺上皮病变及早期浸润癌;⑤ 细胞学结果与组织病理学结果无明显差异[3]。当宫颈治疗区域出现白色或红白相间,宫颈外口轻微内陷时则停止FUS治疗,FUS常用的治疗功率为3.5～4.5 W,治疗时间为3～5 min[7-8]。FUS治疗宫颈SIL的临床疗效指标主要有:组织病理学结果、细胞学结果、阴道镜结果及人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染的转阴率。当治疗3～6个月后组织病理学结果提示宫颈无SIL病变或细胞学结果提示正常,伴阴道镜结果提示宫颈无病变时,考虑为治愈;当治疗3～6个月后组织病理学结果提示宫颈SIL级别较前降低或细胞学结果提示正常或病变级别较前降低,伴阴道镜结果提示宫颈SIL级别较前降低或无病变时,考虑为治疗有效[7]。

2.2 FUS治疗宫颈SIL的有效性

自2009年首次报道至今,在所有FUS治疗宫颈SIL相关的文献报道中,中文文献共25篇,英文文献共 7篇。已有超2 500例宫颈SIL女性接受了FUS治疗,主要集中在重庆、四川,湖北、湖南、江西、新疆等地医院也有零星的相关研究报告。

不同地区之间疗效存在差异,湖北和新疆报道的FUS治疗LSIL术后3～6个月的治愈率为50.0%～52.4%,有效率为91.7%～95.8%[9-10],而四川、重庆和江西报道的FUS治疗LSIL术后3～6个月的治愈率为88.1%～95.2%,有效率为88.9%～96.8%[7,11-12]。虽然各地区之间有效率相差不大,但治愈率却有着显著差异,这可能与操作者经验及FUS治疗所采用的功率及辐照时间不同有关。因各患者之间存在异质性,为了确保FUS治疗的有效性及安全性,严格把控FUS治疗的纳入人群,掌握稳定、规范的FUS消融技术是保证疗效的关键。至于FUS治疗HSIL的临床疗效,相关文献报道较少,只有大约300例左右的宫颈HSIL患者接受了FUS治疗,重庆、湖北、江西报道的FUS治疗HSIL术后3～6个月的治愈率为48.8%～89.7%,有效率为94.7%～100.0%[7,9,12]。各地之间的研究结果存在差异,可能与纳入的宫颈HSIL研究对象过少有关。因此,FUS治疗宫颈HSIL的疗效还有待进一步研究。

对于FUS治疗与传统消融治疗(冷冻治疗)宫颈LSIL术后3～6个月的治愈率相比,FUS治疗明显优于冷冻治疗(92.3% vs 80.2%,P<0.05),但在治疗宫颈HSIL方面,两种治疗方法在术后3～6个月的治愈率差异无统计学意义(88.9% vs 75.0%,P>0.05)[13]。同时FUS治疗与子宫颈环形电切除术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)治疗宫颈LSIL术后3～6个月的治愈率相比,差异亦无统计学意义(88.9% vs 91.2%,P>0.05)[11]。但现暂无FUS治疗与LEEP治疗宫颈HSIL疗效的对比研究。虽然FUS治疗与LEEP治疗宫颈LSIL相比,疗效差异无统计学意义,但由于两种治疗方法的纳入对象不同,其对比有一定的局限性。LEEP在治疗宫颈LSIL时,主要针对:① 细胞学≥非典型鳞状上皮细胞不除外高度鳞状上皮内病变(atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion,ASC-H)者,包括ASC-H、HSIL、非典型腺细胞倾向瘤变和原位腺癌;② 行宫颈管搔刮术组织病理学有异常者;③ 转化区为3型者。而FUS在治疗宫颈LSIL时,主要针对:① 细胞学≤LSIL者,包括无上皮内病变、非典型鳞状上皮细胞和LSIL;② 行宫颈管搔刮术组织病理学检查无异常者;③ 转化区为1型或2型者[4]。所以宫颈LSIL患者在进行对比选择这两种治疗方式时还需谨慎。

同时FUS治疗宫颈SIL的复发率也是值得关注的重点,术后3～6个月以内宫颈SIL消退,考虑为治愈,但术后6个月再次发现宫颈SIL,考虑为复发[7]。相关文献报道FUS治疗宫颈LSIL术后6～12个月的复发率为2.5%～4.7%,HSIL为0%～12.0%[7,9,11]。Tan R等[13]将FUS治疗和冷冻治疗宫颈LSIL术后6～12月的复发率进行对比,发现差异无统计学意义(1.0% vs 6.0%,P>0.05),同时两种消融方法治疗宫颈HSIL术后6～12个月的复发率均为0%。鉴于FUS治疗和LEEP治疗的纳入对象不同,其复发率不具有可比性。

以上结果表明,FUS治疗宫颈LSIL其疗效不亚于冷冻治疗和LEEP治疗,且FUS治疗与冷冻治疗宫颈HSIL相比疗效相当,但其远期疗效还需要进一步观察研究。治疗方法各有优势和不足,与切除治疗(LEEP治疗)相比,消融治疗(冷冻治疗、FUS治疗)均有无创、术后恢复快等优势,但术后无病理标本。LEEP治疗术后有病理标本,但治疗需要麻醉,且标本边缘的热损失可能会影响组织学诊断,其与FUS治疗相比,FUS治疗相对安全,且绿色环保,无烟雾污染[3]。而冷冻治疗价格相对便宜,更易于在各级医院推广,但其治疗时间相对较长,且需要稳定的制冷剂供应,与FUS治疗相比,FUS治疗操作更简单、方便[7,13]。

2.3 FUS治疗宫颈SIL合并HPV感染的转阴率

对于患者来说,更关注于FUS能否使HPV感染有效转阴,相关文献报道FUS治疗宫颈LSIL合并HPV感染,术后3～6个月HPV的转阴率为70.5%～75.6%,宫颈HSIL合并HPV感染FUS治疗3～6个月后HPV的转阴率为78.6%～88.9%[7,13-14]。同时Wang WP等[8]报道了592例合并HPV感染的宫颈LSIL患者和慢性宫颈炎患者分别接受FUS治疗(治疗组)和干扰素药物治疗(对照组),根据Kaplan-Meier曲线分析发现,任何时候FUS治疗组的HPV转阴率均显著高于对照组,这为患者选择FUS治疗提供了有力的证据。Tan R等[13]对接受了FUS治疗或冷冻治疗同时合并HPV感染的宫颈LSIL和宫颈HSIL患者分别进行随访,发现两种治疗的宫颈LSIL患者术后3～6个月HPV转阴率差异无统计学意义(73.2% vs 62.3%,P>0.05),同时在宫颈HSIL患者中两种治疗方法在术后3～6个月也产生了相似的HPV转阴率(88.9% vs 73.7%,P>0.05)。Qin Y等[15]为了比较FUS治疗和LEEP治疗12个月后HSIL患者的HPV转阴率,对321例小于30岁接受了FUS治疗或LEEP治疗且合并HPV感染的HSIL患者进行研究,发现FUS治疗和LEEP治疗是影响HPV感染转阴的独立因素,对于30岁以下的HPV阳性的HSIL患者来说,FUS治疗12个月后的HPV转阴率显著高于LEEP治疗(94.1% vs 79.2%,P<0.05)。这表明FUS治疗不仅可以使宫颈病变有效逆转,还能使HPV有效转阴,对于随访依从性较差的宫颈SIL患者来说可能是一个比较好的选择。

3 FUS治疗宫颈SIL的安全性

3.1 并发症

FUS治疗宫颈SIL的安全性也值得关注,文献报道的并发症主要包括:下腹部轻微坠胀感和隐痛感、阴道分泌物增多等,大部分患者能够自愈,没有严重的不良反应或并发症发生[9,13,16-17]。Zeng HM等[7]报道了接受FUS治疗的125例LSIL患者和29例HSIL患者,88.31%的患者在治疗过程中出现下腹部不适,大多数无需止痛药,治疗后症状缓解。多数患者会持续大约2～3周的阴道流液,少许阴道流血。宫颈脱痂期大出血的发生率为3.2%,经纱布压迫后成功止血,无贫血、感染或失血性休克发生。FUS治疗与冷冻治疗、LEEP治疗相比,不良反应的发生率明显较低,且目前暂未发现宫颈粘连、宫颈瘢痕、宫颈狭窄等不良反应发生[11,13]。

3.2 对生育的影响

FUS作为一种治疗宫颈SIL的新型消融手段,其对生育的影响一直是临床关注的重点问题。段洁等[18]报道了254例有生育计划的CIN 1～2级患者行FUS治疗,术后对其生育及妊娠结局进行随访,有1.18%发生异位妊娠,3.15%发生流产,95.67%成功分娩,胎膜早破发生率、非社会因素剖宫产率、早产率和足月低体重儿发生率与同期相比,无显著差别。Liu MY等[17]报道了1例HSIL合并不孕的育龄期女性,在FUS治疗8个月后成功妊娠双胎,并足月分娩,无任何不良妊娠结局。目前暂未发现FUS治疗宫颈SIL引起妊娠并发症和宫颈机能不全的发生率增加,但FUS治疗对卵巢功能、子宫内膜和宫颈机能是否有影响尚不清楚,是否会引起月经的改变目前也缺乏相关研究。FUS对生育的远期影响仍缺少大样本的长期研究,还需进一步的临床研究验证。

4 FUS治疗宫颈SIL的难点

4.1 治疗的作用机制不详

FUS作为一种新型的消融方法,在治疗宫颈SIL和HPV转阴中都取得了良好的治疗效果[7-8,14]。然而,鲜有研究报道其具体的作用机制。

从物理效应来看,FUS通过热效应、机械效应、空化效应等“由里向外”进行消融,治疗在阴道镜的指导下进行,从宫颈组织的深面向浅面进行治疗,治疗区域超出病变边缘的3～5 mm,产生的热效应可以使治疗区域发生凝固性坏死,而周围的未治疗区域不会受到影响[7]。

从生物学效应来看,FUS消融肿瘤组织,产生特异性的血管反应和细胞免疫反应,调节肿瘤免疫微环境[19]。Zeng HM等[7]对宫颈SIL患者FUS治疗前后的宫颈微环境进行对比,发现FUS治疗后宫颈组织中的ERAP1表达显著增加,宫颈阴道灌洗液中的IgA和 IL-10的水平明显下降,这表明FUS可调节宫颈免疫微环境,进一步提高疗效。Fu ZH等[16]对FUS治疗前后LSIL患者的宫颈组织进行对比,发现治疗后p16和 Ki-67的表达显著降低,表明FUS可调控细胞增殖和凋亡相关蛋白,促进宫颈组织恢复正常。

然而,以上证据有限,FUS治疗宫颈SIL的具体作用机制仍需进一步的研究。

4.2 实时监控设备的缺乏

磁共振成像及超声监控的FUS技术治疗良恶性疾病已广泛应用于临床,并取得了良好的治疗效果。但在FUS治疗宫颈方面,由于磁共振成像及超声等大型影像监控不能满足治疗过程中实时监控的需求,FUS治疗宫颈病变过程缺乏实时监控设备,导致病变残留和复发的风险增大,并成为制约其临床推广的瓶颈,故研发FUS治疗宫颈SIL的便携式监控设备十分必要。

近年来,有部分研究将宫颈病变的诊断和光谱成像技术相结合[20]。Canpolat M等[21]利用高光谱成像技术对45例接受阴道镜检查和宫颈活检的患者进行了对比研究,无论医生的经验如何,该技术都能够通过分析宫颈血管图像的变化来客观地显示病变的变化。在对宫颈HSIL的诊断中,高光谱成像技术的准确率为97.8%,敏感性为80.0%,特异性为100.0%。Jing YY等[22]对36例正常宫颈组织、宫颈SIL组织和宫颈癌组织分别进行了无标记成像和荧光光谱研究,通过氧化还原比分析组织的荧光光谱,并与HE染色法进行比较。发现宫颈正常组织的光学氧化还原比始终高于宫颈SIL组织和宫颈癌组织。

鉴于宫颈组织光谱特征与组织血氧血流有关,而FUS治疗宫颈SIL必将引起靶区组织血氧血流的变化,从而引起靶区光谱特征变化。因此,术前通过宫颈组织光谱特征确定治疗的靶区,在治疗过程中利用光谱的变化来实时判断治疗的疗效。由此看来,光谱成像技术有望成为FUS治疗宫颈SIL的实时监控设备。

5 总结及展望

随着科技不断发展,FUS技术已经演变成了集能量可控、定位准确、成像清楚、疗效显著于一体的复杂系统,也被称为一把无形的手术刀,即“海扶刀”,在临床上被妇科、肝胆外科、神经外科等广泛应用。但在治疗宫颈SIL方面,尚无合适的影像学监控设备对宫颈病变治疗过程进行实时监测,目前FUS治疗宫颈SIL的即刻疗效评估仍依赖于术者经验,故规范的技术培训及评估疗效的实时便携式影像设备的研发是未来的发展方向。

同时超声辐照剂量与疗效密切相关,但其定量关系仍不清楚,这是FUS技术普遍存在的问题。在治疗过程中保证疗效的同时,尽量减少并发症的发生,是临床医生一直追求的目标。

FUS是治疗宫颈SIL的一种新型治疗手段,现在虽有较多单中心、前瞻性的研究报道,但多中心、大规模的随机对照研究仍然缺乏。同时FUS治疗宫颈SIL的作用机制鲜有研究报道,FUS治疗SIL是否会激发机体针对HPV的免疫反应尚不清楚,仍需进一步探索与研究以提供更多的数据全面系统地评估其疗效。