基于数据挖掘分析桥本甲状腺炎的中药配伍规律

谢梦晨,郭洋洋,王昕

桥本甲状腺炎(HT)发病与自身免疫机制密切相关,故又称为自身免疫性甲状腺炎,其发病率占甲状腺疾病的20%～30%[1],且女性患病率明显高于男性,多认为遗传易感性和环境因素相互作用导致免疫耐受性丧失,从而对甲状腺组织进行自身免疫攻击。HT后期多合并甲状腺功能减退,出现乏力、易疲劳、便秘、畏寒、女性月经失调等一系列症状,此外,还与其他自身免疫性疾病和非内分泌疾病相关。有研究表明,HT患者发生甲状腺癌的风险增加1.5倍[2],HT与白癜风共病发生率达34%[3]。西医对于HT多采用甲状腺激素替代治疗、硒制剂、免疫调节疗法等方法,但并不能延缓甲状腺功能减退的病情进展。中药在HT治疗上发挥了显著优势,不仅可以改善患者的临床症状,还可以调节机体免疫功能紊乱,降低血清甲状腺自身抗体水平等。本研究利用数据挖掘技术对HT的中药用药规律等进行系统分析,以期为临床中医治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 以“桥本甲状腺炎”“自身免疫性甲状腺炎”“桥本病”“瘿病”“中医药”作为关键词,搜索2021—12—20前在中国知网(CNKI)上发表的中药治疗HT的文献2 745篇,根据文献纳入与排除标准最终纳入238篇,纳入方剂240首。

1.2 文献纳入与排除标准 文献纳入标准:(1)研究对象符合2008年《中国甲状腺疾病诊疗指南》[4]中的HT诊断标准,且均采用中药方剂口服治疗;(2)辨证治疗类文献选取含有HT具体辨证分型和治疗方药的文献;(3)文献有明确的疗效标准和疗效统计。文献排除标准:(1)无明确的中医疗效或具体方药;(2)无单纯西医治疗对照研究;(3)药理研究试验、动物实验、综述、系统评价、病例报道的个案文献;(4)中医非内服、外治中医治疗(包括针灸、推拿、艾灸等)。

1.3 录用规范 方剂录入规范:(1)1个证型附1首以上方剂者,按数方统计;(2)基本方加减用药者,按1方统计;(3)方剂雷同者按1方统计。药物录入规范:参照2020年《中华人民共和国药典》和《中药学》规范纳入文献中的中药名称,如“丹皮”记为“牡丹皮”,“法半夏”“姜半夏”“清半夏”记为“半夏”等。

1.4 数据处理 将纳入研究的方剂组成进行规范化处理后建立数据库,将使用此味中药记为“1”,未使用记为“0”。为避免录入错误,保证研究结论的准确性,在数据录入完成后由双人进行审查校对。统计每味中药的出现次数、药性、药味、归经、类别分类。选取出现次数≥20次的中药视为高频中药,将高频中药的原始数据导入SPSS 26.0统计学软件中进行聚类分析;运用主成分的分析法和相关矩阵进行因子分析,抽取标准为特征值>1,采用最大方差法进行因子矩阵旋转,获得公因子表。运用SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法模板,将前项支持度阈值设置为≥10%,置信度阈值设置为≥80%,分别进行二关联、三关联、多关联数据挖掘分析。

2 结 果

2.1 频数频率分析

2.1.1 用药频次分析:纳入240首内服方剂共203味中药,总用药频数为2 640次,平均每味药出现13次,药物使用频数为1～134次。出现频次≥20次的中药有33味,统计频数为1 877次,累计频率为71.10%。出现频次≥20次的药物频数见图1。

图1 出现频次≥20次的药物频数分布图

2.1.2 中药类别频数分析:202味中药(除去药用炭)共有17种中药类别,使用频率较高的为补虚药、清热药、止咳化痰平喘药、活血化瘀药、理气药、解表药、利水渗湿药,见表1。

表1 中药类别频数频率分布表

2.1.3 中药药性频数分析:202味中药中,寒性药物使用频率最高,温、平性药物次之,药性分布由高到低依次为寒性(1 079次),温性(870次),平性(577次),热性(71次),凉性(40次)。

2.1.4 中药药味频数分析:202味中药中,苦味药物使用频率最高,甘、辛味药物次之,药味分布由高到低依次为苦味(1 360次),甘味(1 321次),辛味(1 251次),咸味(184次),酸味(181次),淡味(121次),涩味(42次)。

2.1.5 中药归经:202味中药的归经使用频次依次为脾经(1 169次),肝经(1 063次),肺经(880次),心经(860次),肾经(746次),胆经(216次),三焦经(177次),大肠经(154次),小肠经(87次),膀胱经(84次),心包经(71次),胃经(64次)。

2.2 核心药物聚类分析

2.2.1 高频中药聚类分析:将33味高频中药进行聚类分析,结合相关中医方药理论知识,将相似功效中药药物聚为同一类,得出配伍关系密切的常用药对4对、常用三味药药组4组、常用多味药药组3组,见表2。

2.2.2 高频中药因子分析:采用主成分分析法对33味高频中药进行因子分析,抽取标准为特征值>1,采用最大方差法进行因子矩阵旋转,KMO系数为0.623,Bartett′s球形检验F值为2 099.716,P<0.001,适于运用因子分析。

结果提取了12个公因子,累积贡献率为65.91%。根据提取载荷系数≥0.40的原则,结合临床用药经验,最终得出11组中药治疗HT的常见药物组合因子,见表3。

表3 公因子表

2.2.3 高频中药关联分析:对高频药物二关联、三关联、多关联规则进行分析,按照支持度百分比由高到低排序见表4～6,结果显示最高支持度为37.917%,为柴胡→白芍,置信度为84.615%,增益为1.599。最高置信度为100.000%,为地黄→熟地黄,支持度为15.833%,增益为4.138。最高增益为4.138,为地黄→熟地黄。

表4 二关联规则分析

2.3 常用配伍 通过聚类分析、因子分析、关联分析及中医相关知识共得出5个常用配伍,分别为G1:香附、郁金;G2:浙贝母、夏枯草;G3:玄参、牡蛎;G4:地黄、牡丹皮、赤芍;G5:柴胡、白芍、白术、茯苓、当归。

3 讨 论

3.1 高频用药分析 在中医学中,HT属“瘿病”范畴,《外科正宗·瘿瘤论》曰:“夫人生瘿瘤之症,非阴阳正气结肿,乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”,揭示了HT的病机为气、痰、瘀病理产物在颈前堆积形成瘿病[5]。由本研究可知,在HT患者内服中药中,频数前7味的核心中药为夏枯草、柴胡、黄芪、甘草、茯苓、白术、浙贝母。夏枯草可散结消肿,清肝泻火,具有良好的抗炎、调节免疫的药理作用。有研究表明,夏枯草可明显增强细胞免疫应答水平,改善免疫调节[6-7]。柴胡能疏肝解郁、行少阳厥阴之气,其主要成分柴胡皂苷能有效改善肝功能。除此之外,柴胡还具有抗肿瘤、抗炎、调节免疫等多种作用。李时珍指出黄芪为“补药之长”,有补气升阳之效,黄芪的有效成分黄芪甲苷可以通过抑制调节性T细胞活性、增强细胞毒性T淋巴细胞活性,提高机体免疫应答[7]。茯苓可健脾宁心,元代医家王好古曾提到其功效为“益脾胃,治肾积奔豚”。动物实验表明,茯苓的有效成分能从抑制肿瘤细胞、增强细胞免疫和体液免疫等方面调节机体免疫功能[8]。白术、甘草可益气健脾,具有双向调节胃肠道平滑肌的作用[9]。脾胃为后天之本,通过肠道调理可增强人体免疫力。浙贝母能够解毒散结消痈,其中的贝母核苷类成分具有消菌抗炎的作用[10]。瘿病为本虚标实之症,核心中药的使用符合本病肝郁、脾虚、痰瘀互结的病机。

表5 三关联规则分析

表6 多关联规则分析

补虚药为临床治疗HT较常用的中药类别。现代流行病学表明,HT具有遗传易感性[11],是多基因遗传因素与环境因素相互作用的结果,这些基因可以大致分为保护性基因和易感性基因。日本一项研究表明,HLA-A * 02:07和HLA-DRB4具有易感性,HLA-A * 33:03-C * 14:03-B * 44:03-DRB1 * 13:02-DQB1 * 06:04-DPB1 * 04:01单倍型基因具有保护性[12]。遗传易感性属中医学中“禀赋”范畴,张景岳曰:“夫禀赋为胎元之本,精气受于父母者是也。”受之于父母所承载的便是遗传信息。因此,先天禀赋不足即正气内虚是HT的主要病因。中医治病需慎察病因,谨守病机,《素问·刺法论》曰:“正气存内,邪不可干”,故HT的治疗当以扶正补虚为本。根据HT病情进展,在不同阶段辅以清热散结、化痰消痈、活血化瘀、理气等治法,发挥中医辨证施治之长。

HT为本虚标实之症,本虚指先天禀赋不足,正气内虚,以痰浊、瘀血、浊气凝滞于颈前发为瘿瘤为标。因感受外邪或情志失调为诱因发病,其发病以肝气郁滞、肝郁脾虚、脾肾阳虚为本,主要涉及肝、脾、肾三脏[13],所用中药归经符合HT的病因病机。临床根据HT发病规律,将病情分为早、中、晚期,早期多因肝气郁滞,郁而化热,热盛伤阴,为肝火亢盛型,治法上以疏肝解郁、清热解毒为主,苦寒药物多有清肝泻火、清热消痈等功效,半枝莲、白花蛇舌草等清热解毒药物能提高机体免疫功能、抑制对机体不利的免疫反应[14],可用于HT肝火亢盛阶段。中期患者郁热已减,肝郁日久乘脾,津液输布异常,多为气滞、血瘀、痰凝兼肝郁脾虚型,治法上以疏肝健脾、理气、活血、化痰为主。辛味药物具有行气、行血之效,重用甘补之品可扶助正气以调节机体免疫功能,此外脾与甘味五行相应,又可健脾。晚期因禀赋不足加之郁热伤阴,日久阴损及阳,以致脾肾阳虚,多属脾肾阳虚兼有痰瘀互结型,治疗上宜健脾温肾、活血化瘀。晚期常用温平之品,人参、党参、五味子、灵芝、黄芪、沙参、玉竹、麦冬、何首乌、生地黄、女贞子、枸杞、茯苓等中药具有扶正固本、益气补肾的作用,有调节机体免疫的功效,尤其多糖类成分如香菇多糖、黄芪多糖、人参多糖等,可增强机体免疫反应。

3.2 高频药对配伍分析 药对是由临床常用的、相对固定的两味甚至多味药物组成,作为中药复方的基本组成单位,或相互兼治,或互制其短,或双向调节,往往可有良效。本研究通过聚类分析、因子分析、关联分析及中医知识共得出5个常用配伍,分析如下。

3.2.1 香附、郁金:香附性味辛香,能通十二经,行血中之气,为调气解郁之要药,但香附行气有余,活血之力不足,得郁金之性味辛香能活血祛瘀,行气开郁,效用更为明显。香附可行气以活血,郁金则活血以行气,二者合用相辅相成,大能舒肝解郁,活血理气。从药理学角度来看,香附—郁金的主要有效成分包括豆甾醇、β-谷固醇、槲皮素等,其中植物甾醇能够增强人外周血液淋巴细胞和T淋巴细胞增殖,从而增强免疫应答[15]。

3.2.2 浙贝母、夏枯草:程益春老师认为,瘿病的特点在于病机虚实的转化。瘿病初以实证为主,久病由实转虚,可见不同虚实夹杂之症。本病始动于肝,肝郁气滞痰凝,痰结日久化火,肝火亢盛,内伤阴津,首伤肝阴。肝阴虚则动风,目眩头晕而震颤,肝气挟痰上逆于目则突眼,肝气乘脾则多食善饥[16]。现代医学将这些症状称为HT伴一过性甲状腺功能亢进症,多使用抗甲状腺药物,但不良反应明显。然而,浙贝母性苦寒,开泄力胜,善于清火散结。夏枯草可清泻肝火,开郁散结,解毒明目,为瘿瘤、瘰疬要药。二药伍用,相互协同,可增强消肿散结,消瘰疬之力,减少西医用量,减轻不良反应。

3.2.3 玄参、牡蛎:玄参性苦寒,可泻火解毒、清热凉血,甘寒养阴;牡蛎咸寒,可软坚散结、平肝潜阳、收敛固涩。玄参以解毒为主,牡蛎以散结为要,二药参合,相互为用,可使滋阴凉血、泻火解毒、软坚散结、治瘰消肿之力益彰。

3.2.4 地黄、牡丹皮、赤芍:牡丹皮辛苦性寒,苦寒以清血热,辛散以行淤血,善凉血祛斑除蒸,具有凉血不留瘀、活血而不动血之特点;赤芍苦寒,性散而泄,既能泻肝降火、清血分实热,又能散淤血留滞而通脉止痛。二药配对,相须为用,可使凉血活血之力倍增,清热泻火之功尤为显著,具有清热凉血、活血祛瘀之功效。加之地黄可清热凉血、养阴生津。以上三味同用具有清热凉血养阴之功效,尤适用于HT中晚期血热日久伤阴之症。

3.2.5 柴胡、白芍、白术、茯苓、当归:《素问·金匿真言论》中提到“东风生于春,病在肝,俞在颈项”。“俞在颈项”指颈项部为肝经出口所在,即解剖意义上的甲状腺区。肝疏通、畅达全身气机,肝亦主升发,与甲状腺激素可促进人生长发育的生理作用相呼应。柴胡、白芍、白术、茯苓、当归为逍遥散加减方,柴胡可疏肝解郁,使肝气得以条达;当归甘辛苦温,可养血和血,且气香可理气,为血中之气药;白芍酸苦微寒,可养血敛阴、柔肝缓急;归、芍与柴胡同用,补肝体而和肝用,使血和则肝和,血充则肝柔。白术、茯苓可健脾益气,既能实土以御木侮,且使营血生化有源。肝脾同治,气血津液兼顾,使肝郁得解,脾弱得补,甲状腺功能得以改善。

4 小 结

HT为本虚标实之症,以先天不足,正气亏虚为本,以浊气、瘀血、痰凝为标。HT发病具有一定规律,但其免疫损害贯穿始终。中医治病求本,采用扶正补虚辅以清热散结、化痰消痈、活血化瘀、理气等治法,发挥中医辨证施治之长,主要是通过调节脏腑功能及免疫功能,减少激素用量,改善患者临床症状。治疗方药选择多有不同,除了注意以上病因病机,还应注意其他次要病因病机,以达到最好的治疗效果。由于本研究数据仅来自文献库,存在一定的局限性,但在一定程度上为开发中医药特色明显、配伍科学合理、药理作用基本明确的HT中医治疗提供参考依据。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。