紫杉醇联合替吉奥和奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效

马未节,潘旭红,邵香香,王永英,李红玲

早期胃癌无典型的临床表现,多数患者在诊断时病情已发展至中、晚期,已失去了最佳手术时机[1]。据统计,每年因胃癌死亡人数高达70万人[2]。化疗药物具有一定毒性,长期使用易发生3级及以上的不良反应,甚至产生耐药性,最终导致治疗失败[3]。近年临床发现表皮生长因子受体-2(HER-2)可通过调控P13K和PKB信号通路实现对肿瘤细胞的转移和耐药逆转[4]。紫杉醇是一种新型药物,具有抗肿瘤作用,能够促进微管聚集,可在细胞G2、M期阻止微管蛋白的聚集和稳定,从而抑制肿瘤细胞增长[5]。目前临床对于紫杉醇联合替吉奥、奥沙利铂治疗晚期胃癌的有效性和安全性尚无统一结论。基于此,现观察紫杉醇联合替吉奥和奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年6月于甘肃省人民医院接受治疗的67例晚期胃癌患者作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组33例和试验组34例。对照组中男19例,女14例;年龄41～71(55.32±13.68)岁;病程1～8(5.32±1.68)年;疾病类型:中低分化腺癌15例,中分化腺癌9例,黏液腺癌5例,印戒细胞癌4例。试验组中男19例,女15例;年龄42～68(55.14±13.86)岁;病程1～9(5.31±1.58)年;疾病类型:中低分化腺癌16例,中分化腺癌8例,黏液腺癌6例,印戒细胞癌4例。2组患者临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理会批准同意(批准号:20210312)。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《胃癌规范化诊疗指南(试行)》[6]中的晚期胃癌临床诊断标准;(2)经CT/MRI检查可见相关病灶;(3)既往未接受过替吉奥、奥沙利铂及紫杉醇化疗;(4)治疗前至少1个月未接受放化疗;(5)患者签署知情同意书。排除标准:(1)合并凝血障碍或严重出血性疾病者;(2)存在其他心血管疾病或高危因素者;(3)治疗依从性较差者。

1.3 治疗方法 患者入院后均接受常规治疗,在此基础上,对照组采用替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)联合奥沙利铂注射液[齐鲁制药(海南)有限公司生产]治疗:替吉奥胶囊60 mg/m2,口服,2次/d;奥沙利铂注射液130 mg/m2,与5%葡萄糖注射液500 ml混合静脉滴注2 h,1次/d。试验组在对照组基础上联合紫杉醇注射液(江苏红豆杉药业有限公司生产)150 mg/m2,静脉滴注,1次/d。2组治疗时间均为6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)症状消失时间:记录并比较2组患者手足综合征、肝肾功能异常、活动障碍的消失时间。(2)肿瘤标志物水平:于治疗前及治疗6个月后抽取患者空腹静脉血5 ml,离心分离后取血清,采用A720型全自动生化分析仪(购自北京松上技术有限公司)检测糖类抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)水平。(3)自我活动能力:采用日常生活活动能力量表(ADL)[7]评估2组患者治疗前及治疗6个月后的日常生活能力,包括进食穿衣、洗澡、排大小便等,总分100分,分值越高表明患者的日常生活能力越强。采用改良Barthel指数量表(MBI)[8]评估患者的运动能力,总分100分,分值与运动功能呈正比。(4)不良反应:主要包括恶心呕吐、食欲不振及头痛等发生情况。

1.5 疗效评价标准 参考《胃癌规范化诊疗指南(试行)》[6]判定疗效,即显效:患者经影像学检查可见病灶完全消失,时间不短于4周;有效:患者经影像学检查可见两个肿块最大垂直直径的乘积缩小50%及以上,时间不短于4周;无效:患者经影像学检查可见两个肿块最大垂直直径的乘积缩小不足50%或增大未超过25%。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 试验组中显效18例(52.94%)、有效15例(44.12%)、无效1例(2.94%),总有效率为97.06%(33/34);对照组中显效15例(45.45%)、有效11例(33.33%)、无效7例(21.21%),总有效率为78.79%(26/33)。试验组治疗总有效率高于对照组(χ2=5.317,P=0.021)。

2.2 症状消失时间比较 试验组手足综合征、肝肾功能异常、活动障碍消失时间短于对照组(P<0.01),见表1。

表1 对照组与试验组症状消失时间比较周)

2.3 肿瘤标志物水平及ADL、MBI评分比较 治疗前,2组血清CA19-9、CEA水平及ADL、MBI评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后,2组CA19-9、CEA水平低于治疗前,ADL、MBI评分高于治疗前,且试验组降低/升高幅度大于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与试验组治疗前后血清CA19-9、CEA水平及ADL、MBI评分比较

2.4 不良反应发生率比较 试验组治疗期间出现恶心呕吐、头痛各1例,总发生率为5.88%(2/34);对照组出现恶心呕吐2例,总发生率为6.06%(2/33)。2组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.235,P=0.628)。

3 讨 论

胃癌是一种较常见的恶性肿瘤,近年由于人们的饮食习惯的改变,其发病率呈逐年上升趋势,严重威胁人体的身体健康[9-10]。目前,胃镜尚未列入常规体检项目,早期胃癌并无典型表现,导致胃癌的早期诊断率较低。虽然化疗药物可有效控制病情,但由于老年人的身体功能降低,特别是合并较多基础疾病的患者对化疗的耐受性较差,易发生胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制等不良反应,降低了患者的生存质量[11]。

奥沙利铂是一种常用的铂类药物,属于三代抗肿瘤药物,具有很高的抗肿瘤活性,其具有类似于其他铂类药物的药理性质,主要通过将DNA作为靶标,与DNA分子进行共价结合,通过链间交联来抑制DNA的复制和转录[12]。替吉奥的药理作用则是以完全的形态被小肠黏膜完全吸收,在肝和肿瘤中,通过羧酸酯酶和胞苷脱氨酶的协同作用生成脱氧氟胞苷和脱氧氟尿苷,在肿瘤内被胸苷磷酸化酶活化生成5-氟尿嘧啶(5-FU),使肿瘤内胸苷磷酸化酶的浓度较正常组织高,并能被肿瘤选择性活化。而紫杉醇是一种新型的抗微管药物,其与5-FU类药物具有协同抗肿瘤效应,其主要功能是通过拮抗HER-2基因的信号传导通路,从而达到抑制肿瘤血管生长、增强抗体依赖细胞的毒性等。已有研究表明,在晚期胃癌治疗中,使用紫杉醇的治疗效果较好。

本研究结果显示,试验组治疗总有效率明显高于对照组,临床症状消失时间短于对照组,提示紫杉醇联合替吉奥和奥沙利铂治疗晚期胃癌患者的效果更佳,可较快改善患者的临床症状及体征,与孙健等[13]研究结果一致,分析原因可能是HER-2参与了肿瘤细胞的生长、侵袭和转移等相关基因的表达,其过量表达会引起细胞中的异型二聚体增多,胞内段的酪氨酸激酶活力明显增强,并通过自身磷酸化作用激活了下游的信号通路,引起连锁反应,最终引起细胞内C-fos、C-jun等基因的转录水平升高,促使细胞增殖、分化、迁移,最终诱发肿瘤。而紫杉醇能抑制HER-2阳性肿瘤中HER-2介导的信号通路,从而阻断HER-2受体的细胞外区分裂,抑制HER-2的活力,从而实现对HER-2的抑制及免疫调节效果。此外,紫杉醇还可以诱导G1期细胞停滞,减少S期细胞比例,从而抑制肿瘤生长。有研究发现,受抑制的细胞周期蛋白的表达减少,而周期不特异性的p27KIPl的表达明显增强;HER-2信号转导途径的下游分子表达水平明显降低。本研究结果还显示,试验组治疗6个月后ADL、MBI评分高于对照组,表明相较于替吉奥和奥沙利铂治疗,紫杉醇联合替吉奥和奥沙利铂能更有效地改善晚期胃癌患者的生活质量,提高其日常生活能力。血清肿瘤标志物的检测具有创伤小、快速及具有疾病诊断灵敏、特异的优点,可评估肿瘤基因及癌症的发生、发展过程,是对胃癌患者进行随访、病程进展和疗效评估必要的检查指标。CA19-9、CEA是较常见的血清肿瘤标志物,属于一种糖蛋白,由于CA19-9和CEA是一种胚胎细胞,当肿瘤的基因被破坏时,CA19-9和CEA会被激活,从而导致CA19-9和CEA的水平升高。而紫杉醇能降低HER-2表达水平,并能抑制S-氨酸激酶的磷酸化,并将核因子κB转移到细胞核,并使其转录活力得以恢复,从而降低相关肿瘤标志物水平。此外,2组不良反应总发生率比较差异小,说明紫杉醇联合替吉奥和奥沙利铂治疗晚期胃癌虽有不良反应,但多数患者可耐受,在可控范围内,安全性较高。

综上所述,紫杉醇联合替吉奥和奥沙利铂治疗晚期胃癌的效果确切,可快速改善患者的临床症状,提高生活质量,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。