维生素D与牙周炎关系的研究进展

曹丽华,王家霞,许立侠

维生素D的主要生理学作用是调节机体的钙磷平衡,在骨形成中起着重要的作用,一直以来其主要用于治疗营养性佝偻病等。维生素D的缺乏不仅可导致机体罹患相关骨疾病,还可增加机体患炎性疾病的风险。近年来研究发现其在免疫调节方面也起着重要的作用,与牙周炎具有一定的相关性[1-2]。维生素D是一种脂溶性维生素,主要可通过三种途径获得:(1)通过内源性途径合成,即由皮肤中的7-二氢胆固醇经紫外线照射生成[3];(2)通过外源性途径从食物中获取,如鱼类食物、鱼肝油或蛋黄等;(3)通过其他膳食补充剂途径获取[4]。维生素D经吸收后进入血液,在酶的催化作用下经肝脏、肾脏的作用转化成1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]。1,25(OH)2D3是维生素D的活性形式,是体内最重要的维生素D的活性代谢产物,其生物学效应的发挥主要是通过与维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)的结合。

1 维生素D代谢及VDR

维生素D经吸收进入血液后,需经过两次羟基化的过程转变成活性形式。第一次羟基化主要发生于肝脏,与特异性的维生素D结合蛋白结合后进入肝脏,在肝内经25-羟化酶作用转变成25-羟维生素D3[25(OH)D3],其为维生素D的主要循环形式;第二次羟基化主要发生于肾脏,经血循环进入肾脏后在1ɑ-羟化酶(CYP27B1)作用下生成其活性形式1,25(OH)2D3。

VDR属开环甾类化合物受体,是核受体超家族的一种。VDR本质上属配体依赖的转录因子,在1,25(OH)2D3存在的情况下,VDR同目的基因中启动子区域的维生素D反应元件结合,调控基因的转录过程[5]。VDR主要存在于肠道、肾和骨骼等器官,近年来在这些器官外的多种组织中也发现了VDR的存在,如免疫相关组织、器官中,提示维生素D可能具有免疫功能,参与机体的免疫调节。已有研究发现,VDR在维生素D表达过程中产生了重要作用[6-7]。维生素D与VDR结合后可发挥多种生物学活性,如调节肾、肠管钙磷代谢,促进胚胎肌肉发育,参与免疫系统调节,抑制细胞坏死、肿瘤浸润和转移,调节细胞增殖和分化等[8]。

2 维生素D与牙周炎

牙周炎是一种常见的细菌感染性慢性炎性疾病,与宿主全身和局部多种因素有关,是宿主对细菌刺激的免疫应答反应,主要特征表现为牙槽骨的丧失、牙齿的缺失等,是现阶段威胁人类口腔健康的主要问题之一,影响人们的生活质量,得到了越来越多的关注。由于维生素D在调节骨代谢平衡和免疫系统中起作用,因此推测其可能与牙周炎之间有一定的相关性[9]。维生素D缺乏是一个全球性存在的问题[10],血清1,25(OH)2D3低水平不仅与机体的系统性疾病相关,如类风湿性关节炎[11]、冠状动脉硬化[12]等,还对牙周健康有影响[13]。维生素D缺乏可能是牙周疾病产生的重要促进因素[14],可能导致罹患牙周炎的风险增加,使牙周炎的炎性反应程度加重。研究表明,适量补充维生素D可促进牙周炎的治疗[15]。

2.1 维生素D与牙周炎的发生 研究显示,维生素D缺乏同牙周炎发病率之间呈正相关趋势,维生素D缺乏可增加感染性疾病的发病率[16],因此推测血清维生素D的低水平可能是牙周炎的一个危险因素。

2.1.1 维生素D水平牙周炎的发病率:血清25(OH)D为维生素D的主要循环形式,其水平可反映机体活性维生素D水平。Pinto等[17]研究显示,低水平25(OH)D与牙周病指标的相关性约为65%。低25(OH)D水平与牙周疾病发生率之间的关系亦有报道,Alshouibi等[18]对1986—1998年的562名老年男性研究显示维生素D摄入量≥800 U/d的同摄入量<400 U/d相比,其牙周疾病的患病率较低(OR:0.54～0.67)。维生素D水平可指示牙周病的易感性[19],血清25(OH)D水平与牙周病的发生和进展之间存在负性相关关系,即血清25(OH)D水平低的个体牙周疾病的患病风险高。

2.1.2 维生素D水平与牙周炎的进展:维生素D可通过对骨代谢和免疫系统的调节对牙周炎的进展过程产生影响。Isola等[20]研究发现,牙周病患者随着附着丧失(AL)、探诊深度(PD)和探诊出血(BOP)的进展,血清维生素D水平(17.4±5.2)ng/ml明显低于健康人群(29.9±5.4)ng/ml。提示牙周病状态对血清维生素D水平有负性作用,而通过外源性补充维生素D可有效促进牙周病患者维护期的治疗。Han等[21]对牙周病大鼠动物模型研究显示,腹腔注射25(OH)D3后可下调大鼠血清中炎性反应破坏因子核因子κB受体活化因子配体(RANKL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)的表达和上调炎性抑制因子白介素-10(IL-10)的表达,从而减少牙槽骨的吸收,达到显著减轻牙周炎的效果,提示补充25(OH)D3可对牙周病的炎性反应起到治疗性作用。补充维生素D可能减轻牙周局部炎性反应。Gao等[22]研究显示,3个月内每天摄入适量(2 000 U/d或1 000 U/d)维生素D可提高25(OH)D水平,并且可改善中到重度牙周病患者牙周袋的AL和PD,与对照组相比,维生素D处理组AL减少0.1 mm,PD减少0.1～0.3 mm。每天摄入500～2 000 U可以起到有效抗炎作用的安全剂量,提示补充维生素D为中到重度牙周病的辅助治疗措施。

2.2 维生素D对牙周炎影响的机制分析 牙周炎主要表现为牙槽骨的丧失和牙齿的脱落缺失,多种骨代谢调节因子和免疫调节因子等参与了牙周炎的进展过程,维生素D对牙周炎的影响主要从骨代谢和免疫反应方面进行分析。

2.2.2 维生素D对免疫反应的调节:维生素D主要通过与VDR结合发挥作用,不仅可调节骨代谢,钙磷代谢,还可调节免疫反应[28]。维生素D可调节T细胞分化[29],调节树突状细胞或巨噬细胞的活化[30-31]。活性维生素D可作用于包括牙周病损等炎性反应病损处的多种细胞类型,产生对炎性反应的抑制效应,从而减少多种细胞因子的产生。Hosokawa等[32]体外研究显示,维生素D可抑制骨吸收、中性粒细胞活化、Th17和Th1细胞在牙周病损的迁徙和聚集,从而可抑制IL-6、IL-8、CCL20和CXCL10的产生。实验研究发现,1,25(OH)2D3可促进2型糖尿病伴牙周炎患者外周血中中性粒细胞的凋亡,下调炎性介质TNF-α、IL-1、IL-6、中性粒细胞弹性蛋白酶NE的表达[33]。亦有临床研究显示,对牙周病患者进行牙周治疗后,口服16周4 000 U/d剂量的维生素D后,与对照组相比,CD3+、CD8+、CTL介导的免疫反应下调,唾液中促炎细胞因子水平降低,并且促进外周血中自噬相关蛋白的产生,而自噬在降解病原体和介导免疫反应中起着重要的作用[34]。Menzel等[35]亦有相似发现,其通过研究牙龈上皮细胞及维生素D缺乏动物模型发现维生素D可抑制牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌的生长繁殖,并且通过抑制促炎细胞因子IL-1的表达抑制牙周炎性反应。活性维生素D不仅可抑制炎性相关因子的表达,亦可促进具有抗菌作用的肽类物质的产生,如β-防御素-4、β-防御素-3和抗菌肽等[36-37]。

2.3 维生素D在牙周维护治疗中的应用 尽管机体可通过皮肤接受日光紫外线照射内源性合成维生素D,还有相当数量的个体需通过膳食途径或药用途径等补足维生素D。维生素D与牙周炎具有一定的相关性,补充维生素D,维持机体血清维生素D水平不仅有益于机体全身系统性健康,对局部牙周健康状况的维护也是有利的。研究认为,不管是通过饮食还是专门补充途径,持续摄入接近或高于推荐剂量的维生素D均可成为一种安全有效且廉价的降低牙周病发病率的方法[38]。将体外补充维生素D作为牙周治疗的辅助方式是一种值得关注和继续探讨的方案[39]。亦有研究探讨将维生素D轴作为中医药补肾治疗慢性牙周炎的新靶点的论题[40]。

3 小 结

由于研究样本的限制,对牙周炎定义的不统一,血清维生素D水平检测时存在的误差和多种牙周炎评价指标的存在等,有些研究并没有确定维生素D水平与牙周炎指标的显著性差异,维生素D与牙周炎的关系[37]仍需深入研究,需大规模的随机临床对照研究证实,以确定其作用效果,明确其内在作用机制。另外在临床应用时维生素D的具体剂量、摄入途径、不良反应等也均有待进一步的观察评估。由于维生素D在人群中的广泛缺乏现状,探讨维生素D与牙周炎的关系,不仅可深入了解维生素D的生理作用,指导医师临床检查和用药,也为牙周炎的辅助治疗提供了新的思路和方向。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。