肌肉减少症对肝细胞癌TACE 治疗的预后影响分析

王瑛 操焱焱 张鑫 梁惠民

肌肉减少症（sarcopenia，SAR）以骨骼肌体积减小以及功能下降为主要特征［1］。过去十年中有研究证明SAR 可继发于恶性肿瘤，如肺癌、上消化道癌及其他恶性肿瘤［2－5］。原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是主要病理类型［6,7］。有研究显示在27.5%的晚期HCC 患者中会出现SAR［8］。

CT 是评估SAR 的主要检查手段［9］。由于HCC恶性程度高、侵袭性强，具有较高的致死率。所以早期识别高风险患者并进行分层管理，对于干预疾病过程和提高生存率具有重要意义。经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）是治疗肝癌的一项重要手段［10］。本研究希望通过评估SAR 对于接受TACE 治疗的HCC 患者术后总生存期（overall survival，OS）以及无进展生存期（progression－free survival，PFS）的影响，为此类患者提供重要的预后信息，从而为临床诊疗方案的选择提供参考。

资料与方法

1.研究对象

据纳入和排除标准连续收集并筛选出我科2014年4月～2021年1月接受TACE治疗的共253 例HCC 患者的临床资料，其中纳入SAR 组129 例，非SAR 组124 例。筛选流程见图1。

图1 筛选流程图

纳入标准：符合HCC 诊断标准［11］或经手术及穿刺活检病理检查确诊；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0或1 分；首次治疗均为我院TACE 治疗；术前影像学检查资料完整。排除标准：TACE 术前接受其他治疗或院外治疗，本研究期间接受其他治疗如肝脏切除或肝移植；存在TACE 治疗的绝对禁忌证（如严重心、肝、肾功能障碍）；合并或继发于其他恶性肿瘤；TACE 术后失访。

测量方法：将CT 值范围为29～150 HU 的组织定义为肌肉。测量所有入选患者术前CT 平扫第三或第四腰椎（L3、L4）层面所有骨骼肌［腰大肌、腰小肌、腰方肌、竖脊肌、腹横肌、腹外斜肌、腹内斜肌，L3－全身骨骼肌面积（skeletal muscle area，SMA）］的总SMA（cm2），计算并记录测量范围内所有肌肉平均CT 值（HU）。随后，根据各患者的身高（m）将L3－SMA 标准化为L3－骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）（SMA/身 高2，cm2/m2）。根 据 日本肝脏协会（Japan Society of Hepatology，JSH）推荐的SAR 诊断标准（男性L3－SMI 小于42 cm2/m2、女性L3－SMI 小于38 cm2/m2）［12］将患者分为SAR 组以及非SAR 组。图2 为HCC 患者TACE 术前定义为非SAR 组SMA 测量示意图，图3 为HCC 患者术前定义为SAR 组SMA 测量示意图。所有测量均由两位高年资医生操作，再选取两者平均值，并对每位操作者实行盲法。

图2 男，53 岁，HCC 患者，CT 平扫轴位。a)首次TACE 治疗前L3－SMA 测量示意图，经测量定义为非SAR；b)术后1 个月CT 平扫轴位L3－SMA 测量示意图；c)术后6 个月CT 平扫轴位L3－SMA 测量示意图 图3 男，49 岁，HCC 患者，CT 平扫轴位。a)首次TACE 治疗前CT 平扫轴位L3－SMA 测量示意图，术前定义为SAR；b)术后1 个月CT 平扫轴位L3－SMA 测量示意图；c)术后6 个月CT 平扫轴位L3－SMA 测量示意图

2.手术方式

采用Seldinger 改良法穿刺股动脉，通过造影明确肿瘤供血以及门静脉血流，再将微导管超选至肿瘤供血动脉行栓塞治疗。栓塞剂为碘化油（5～20 ml）和载药微球（100～500 μm）（栓塞剂的选择取决于操作者在治疗时的经验和偏好），化疗药物为表阿霉素（10～80 mg）。栓塞后再次行肝动脉造影，根据肿瘤染色情况适当补充栓塞剂直至栓塞满意。术后评估栓塞后综合征的严重程度并予以对症处理。

3.观察指标及随访

本研究的主要观察终点为TACE 术后随访期内的OS，次要观察终点为随访期内的PFS。

首次TACE 术后4～6 周、其后每间隔3 个月复查，复查内容包括肝脏影像学检查及实验室检查，影像学检查包括CT 或磁共振平扫加增强扫描，实验室检查包括血常规、甲胎蛋白（alpha－fetoprotein，AFP）、肝肾功能及凝血功能等。若患者随访观察中发现肿瘤仍有强化或新发病灶，则再次予以TACE 治疗。随访截止至患者死亡或本研究随访终点（2022 年9 月）。

4.统计学方法

所有数据分析均采用R 3.3.3 以及SPSS 24.0 版本统计软件。所有显著性检验均为双尾检验，P＜0.05 时视为差异具有统计学意义。患者临床特征中的连续变量采用均值±标准差表示并采用t 检验比较两组间差异，分类变量采用构成比来表示及采用χ2检验或Fisher 精确检验比较差异。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristics，ROC）和曲线下面积（area under the curve，AUC），根据最大约登指数计算肿瘤最大径的最佳截断值。采用Kaplan－Meier 曲线计算两组患者的OS 和PFS，并采用Log－rank 检验比较两者差异。

结果

1.两组基线资料比较

本研究共纳入253 例接受TACE 治疗的HCC患者，其中SAR 组129 例、非SAR 组124 例。SAR与非SAR 组患者的性别、身高、肝癌病因等无统计学差异（P＞0.05），体重、白蛋白等有显著性差异（P＜0.05）（表1）。

2.两组生存率比较

中位随访时间为17.5 个月。非SAR 组OS 在术后第12、24、36 个月比例分别为68.5、42.7%、28.2%，SAR 组OS 在12、24、36 个月的比例分别为45.7%、20.9%、9.3%，Kaplan－Meier 曲线显示非SAR 组的累积生存率显著高于SAR 组（Log－rank P＜0.001）（图4）。单因素及多因素Cox 回归分析结果显示SAR［风险比（hazard ratio，HR）=2.266，95%CI=1.439～3.570，P＜0.001］为OS 的预测因子。此外AFP 超过200 ng/ml 和肿瘤最大径超过9.7 cm（最佳截断值）也为影响TACE 术后OS 的相关危险因子（表2）。

表2 OS 单因素及多因素Cox 回归分析

图4 SAR 组与非SAR 组OS 比较

非SAR 组与SAR 组在术后第12、24、36 个月PFS 比例分别为30.6%和16.3%、16.9%和6.2%、8.1%和3.1%，Kaplan－Meier 分析结果显示非SAR组的累积生存率显著高于SAR 组（P＜0.001）（图5）。单因素和多因素Cox 回归分析结果显示SAR（HR=1.538，95%CI=1.117～2.118，P=0.008）为PFS独立预测因子。另外多因素分析结果也显示AFP超过200 ng/ml、肿瘤最大径超过9.7 cm 以及多发肿瘤（≥3 个）同为影响PFS 的危险因子。

图5 SAR 组与非SAR 组PFS 曲线比较

讨 论

SAR 是一种多因素疾病，与年龄、体力活动减少和蛋白质能量营养不良有关，但也与恶性肿瘤或慢性疾病引起的严重消瘦状态有关［1,13］。评估HCC患者的营养状况具有重要临床价值，特别是对于晚期患者，腹腔积液、水肿和其他慢性肝病相关的并发症可能引起免疫功能、蛋白质合成和肾功能异常，致使患者的营养状态以及身体组成成分的改变，从而进一步影响预后［14］。有研究称SAR 与肝硬化患者病死率增加有关［15］，可能与肝硬化患者的蛋白质分解加速而合成减少以及其他多种机制［13,16-19］使肌肉损失的进程进一步加剧有关。目前临床上常采用影像学方法评估SAR，其中CT检查是目前评估肌肉质量的最佳技术［20］。由于L3或L4 处的肌肉质量受运动的影响较小［21］，且此层面与全身骨骼肌面积（SMA）成线性关系［22］，因此据此调整得到的骨骼肌指数（SMI）可作为骨骼肌质量评价方法。

表3 PFS 单因素和多因素COX 回归分析

鉴于肝脏在新陈代谢中的特殊作用，肝病患者更容易出现营养不良［16］，因此需采用属于国内肝病患者的SAR 诊断标准。本研究中SAR 的标准是采纳2015 年JSH［12］发布的关于肝病患者SAR 肌肉面积截断值的建议，更加贴合国人实际。

本研究结果显示，与非SAR 组相比，SAR 与TACE术后患者更短的OS 及PFS 显著相关，同时也是接受TACE 治疗的HCC 患者的独立预测因子。2013 年，Harimoto 等［23］首次就SAR 与HCC 患者行肝切除术预后之间的关系进行一项回顾性研究，结果表明SAR 与肝功能不全显著相关，而SAR 的存在预示着HCC 患者肝切除术后存在较差的OS。SAR 也影响肝移植术成功率，SAR 的存在与移植术后并发症（包括致死率）、重症监护室停留时间和生存率有关［24,25］，其中，肺炎是导致重症监护室停留时间更长（需要插管天数增加）的主要原因［25］。此外，同样有研究称射频消融术前存在SAR 的HCC 患者在术后1、3、5 年的OS 均显著低于无SAR 组，术前存在SAR 是导致更短OS 的唯一独立危险因素［26］。总而言之，现有的大多数关于SAR 和癌症患者生存期之间关系的研究结果提示治疗前SAR 在预测术后患者肿瘤治疗反应及生存中的作用。本研究结果同样证实，治疗前SAR在预测TACE 治疗后肝癌患者治疗反应方面的重要价值。因此通过TACE 治疗前常规CT 扫描中获取L3-SMA 和L3-SMI 信息，提前评估每个HCC患者在TACE 治疗后的预后风险，可辅助临床医生进行更全面的临床决策并制定个性化治疗方案，从而改善患者预后，提高患者生存。

本研究的局限性：（1）未评估骨骼肌体积变化的临床数据，在多次接受TACE 治疗中，由于疾病的进展或患者缺乏锻炼等原因可能会导致SAR新发甚至加重；（2）肌肉面积的测量均由手动测量及绘制，可能存在一定的误差。

综上所述，本研究结果提示SAR 是HCC 患者接受TACE 治疗的不良预后因素，可帮助临床医师诊疗前识别高风险HCC 患者，协助临床治疗决策，帮助改善临床疗效。