中药发酵技术研究现状与展望

海梅 何正有 肖文艳 罗光应 马卫悦 任思冲

收稿日期：2023-01-31

基金项目：四川中医药大健康产业发展与乡村振兴研究中心项目（DJKYB202201）；四川省转移支付项目（2019ZYZF0158）；

四川省中医药管理局面上项目（2023MS203）；成都医学院第一附属医院重点项目（CYFY2021ZD01）。

作者简介：海梅，硕士研究生，主要从事微生物发酵中药研究。

*通讯作者：任思冲，副研究员，硕士生导师，主要从事药食同源大健康产品开发研究。

摘要：中药发酵技术是指利用微生物其代谢酶对中药活性成分进行降解、结构修饰和转化，现代中药发酵技术是中药炮制学与生物工程学结合应运而生的一种前沿交叉学科技术。中药材经合适的发酵菌种和发酵条件处理后，发酵菌代谢酶可消化中药植物细胞壁以释放药物活性成分、生物转化中药毒副成分以降解毒副作用、生成更多生物活性小分子以提高药效。目前中药发酵技术主要分为固体发酵、液体发酵和药用真菌双向固体发酵三种方式。本文从微生物发酵原理、不同发酵技术和中药发酵应用现状，对现代中药发酵技术研究进行综述，并展望中药发酵技术在药食同源大健康产品研发中的应用前景。

关键词：中药发酵技术；微生物；药食同源中药；生物转化；大健康

中图分类号：R28         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）06-0361-06

Research Status and Prospect of Fermentation Technology of

Traditional Chinese Medicinal Herb

Hai Mei1，   He Zheng-you2，   Xiao Wen-yan1，   Luo Guang-ying1，   Ma Wei-yue1，   Ren Si-chong1，3

（1 School of Food and Bioengineering， Chengdu University，   Chengdu   610106;

2 School of Pharmacy， Sichuan Industrial Institute of Antibiotics， Chengdu University，  Chengdu   610106;

3 Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College，   Chengdu   610500）

Abstract： Fermentation of Traditional Chinese medicinal herb （TCMH） utilizes microbial metabolic enzymes to degrade， modify and transform the active ingredients of TCMH. The modern fermentation technology of TCMH is a new cutting-edge technology that combines the processing of traditional Chinese medicinal herbs with bioengineering technology. After being treated by appropriate fermentation strains and fermentation conditions， TCMHs cellular walls are digested by microbe metabolic enzymes and release active components. Additionally， microbes can reduce TCMH toxic side effects via biotransformation and enhance their efficacy by generating more small active products. The modern fermentation technology of TCMH is mainly divided into three kinds of methods： solid fermentation， liquid fermentation， and bidirectional solid fermentation by medicinal fungi. In this review， we summarize the principles of microbial fermentation， different fermentative technologies， and the application status of TCMHs fermentation. Furthermore， we discuss the application prospects of the modern fermentation technology of TCMH in edible health products research and development.

Key words： fermentation technology;   microorganism;   edible homologous Chinese medicinal herb;   biotransformation;   big health

中药具有防病治病、强身健体的功能，在中国古代便有了“神农尝百草”的传说，可谓是中华民族的瑰宝[1]。近年来突发的新型冠状病毒感染，我国利用中药干预和中西医结合治疗，显著提高了新型冠状病毒感染治愈率、降低病死率，充分彰显了中医药防治疾病的特色优势[2]。中药作为传统天然药物，因其活性物质丰富、毒副作用低，被广泛用于医学、食品和化妆品等诸多领域[3]。随着现代微生物学、发酵工程技术和药物分析等学科技术的发展，现代中药发酵技术应运而生，因其可提高中药利用率和增强药效作用，近年来成为医药和食品领域的研究热点，具有广阔的基础研究与应用前景。

1 中药发酵原理

发酵最早追溯到公元前600年，是最古老的食品加工技术之一[4]。发酵是微生物在有氧或无氧条件下代谢转化和保存食物，将原料基质中的大分子营养物质代谢为一系列挥发性、非挥发性和小分子化合物，改变食物原料的物理功能，如溶解性、保水性、和表面活性等，增加食物的营养价值和赋予食物特殊的风味口感[5]。在人类历史的长河中逐渐有了发酵乳制品、发酵酒、发酵面包等多种发酵食品和药品。

中药材多数为植物，有效成分复杂且存在于细胞胞浆中，提取活性成分受到纤维素、果胶和木质素等植物细胞壁结构的阻碍[1]。发酵中药是以中药为基质，在微生物和酶的作用下，提高中药活性物质的释放率，转化产生新的生物活性物质，降解有毒大分子物质。中药中的抗菌物质如生物碱具有抑制有害微生物生长繁殖的作用，发酵有益于中药成为高效吸收的新型药物[6-7]。

2 中药发酵技术

在传统中药发酵炮制方法的基础上，结合现代微生物学，发酵工程技术，药物分析技术等形成了现代中药发酵技术。根据发酵培养基的状态，中药发酵技术分为液体发酵、固体发酵和药用真菌双向固体发酵三大类，如图1所示。

2.1 固体发酵技术

在传统制曲工艺基础上发展起来的固体发酵技术，涉及到酿酒、食醋、豆豉等方面，近年来固体发酵技术在能源、农业、生物转化等领域进一步扩大。固体发酵技术是以中药材或农副产品作为提供营养的发酵基质，选用单一或混合菌种进行发酵，发酵基质中几乎没有任何可以流动的水[8]。发酵使用的微生物生长迅速，适应性强。菌丝能够深入到料层中，主要是一些真菌如酵母菌和霉菌、放线菌和细菌[9]。其发酵体系自然开放，有利于复合菌株的联合发酵，发酵条件易于控制，固体发酵具有代谢产物丰富和不易发生大面积污染等的特点[10]。

然而，固体发酵缺乏科学的发酵终点与观察指标，多数依靠制药人的经验标准判断[11]其工艺存在发酵速度慢、体系开放易污染、机械化程度低等局限性[12]。总之，固体发酵技术潜力巨大，随着对固体发酵研究的深入，以及对设备日益改良创新，固体发酵技术必将在中药发酵中发挥重大作用。郭宁等[13]利用枯草芽孢杆菌固态发酵黄精，发酵后产物能显著增强小鼠胸腺、脾脏指数，延长游泳力竭时间，提高肝糖原水平，体现了固态发酵后黄精抗疲劳的功能。

2.2 液体发酵技术

液体发酵技术是在适宜的pH、温度、气体（氧气）环境等条件下，选用单一或混合菌种按一定比例中药材提取液和液体培养基为营养基质，混合均匀后进行发酵的技术[7]。液体发酵周期短、产物稳定性高并且对微生物限制少，这使得它更适合于微生物发酵产品的大规模工业生产[14-16]。

目前采用的液体发酵工艺条件，中药有效成分转化率低，相对成本高，发酵后的药渣依旧含有蛋白质等营养成分[17]。此外，发酵过程中易受到杂菌的污染，因此还需对液体发酵工艺及发酵设备（发酵罐）进行优化[18]。魏滔等[19]利用液体发酵技术发酵灵芝真菌，可在较短时间获得灵芝菌丝体，产物中提取主要活性成分如灵芝多糖的过程也较容易，有利于灵芝在食品和药品中的应用。

2.3 药用真菌双向固体发酵技术

药用真菌双向固体发酵技术源于20世纪80～90年代，营养基质是含有活性成分的中药或药渣[20]，菌种为单一或混合药用真菌发酵的技术，真菌产酶丰富，产生的酶能增加或改变药性基质成分，同时药性基质的营养成分促进真菌生长[21]，二者相互影响，具有双向性。

中药双向固体发酵技术有着生产效率高、降低毒性、生产成本低等优点，同时将药用真菌与中药有机地结合在一起，可以产生大量的发酵组合，有助于后续中药发酵的研究。然而不同菌种、中药组合产生的代谢产物是有所不同的，选择正确的发酵组合，探索真菌和中药之间的作用机制都是后续研究的重点[22]。研究人员以银杏叶药汁为药性底物，选用紫红曲霉进行双向发酵。与未利用紫红曲霉发酵作对照，发酵后的总黄酮含量明显提高的同时药性底物也促进了菌种生物量生长[23]。

3 中药发酵常用菌

选择合适的菌种是中药发酵的关键，不同菌种的代谢产物有所不同。因此，选择合适的发酵菌种，能够提高有效成分的含量、降低毒性、增加转化率和利用率。发酵菌种主要分为细菌和真菌，发酵菌株和相应的发酵技术详见表1。

3.1 细菌

细菌代谢旺盛，代谢产物丰富，较真菌生长速度快，发酵方式多样，适应环境能力强，现代发酵中药筛选发酵能力强和最大程度分解中药基质毒性的细菌也是重中之重。目前常用的细菌菌种主要有枯草芽孢杆菌、长、短双歧杆菌、鸡肠道乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜热链球菌、丁酸梭菌和光合细菌等[20，24]。

枯草芽孢杆菌发酵当归可降低厚壁菌与拟杆菌的比例，同时当归多糖和其代谢物可以抑制厚壁菌及其他致病菌的生长，拟杆菌可进一步消化和吸收肠道中的膳食多糖和其他复杂能量物质，然后将其转化为短链脂肪酸，作为能量物质再利用，显著改善了微生物菌群平衡，增加了有益细菌数、维持肠道健康[25]。为探究发酵产物对小鼠的抗肥胖作用，Suh等[26]以三尖杉、金银花和大豆为原料，选用枯草芽孢杆菌作为菌种发酵，由于包括黄酮苷元（木犀草素、槲皮素、大豆苷元、甘氨酸和染料木素）在内的发酵产物活性成分增加，产物抗氧化和胰脂肪酶抑制活性在发酵过程中均增加，胰脂肪酶抑制肠道对三酰甘油和磷脂的吸收，分解的脂肪通常会在粪便中排出，可达到减重抗肥胖的效果。

3.2 真菌

真菌种类齐备易培养，次级代谢产物丰富，比细菌更耐酸，酶系广分解能力强，能有效分解包括纤维素、蛋白质和淀粉等营养物质。在古代人们就已用真菌酿酒，如今在中药发酵中应用也较多。发酵中药常用的真菌主要分为自然真菌、中药内生真菌和药用真菌[27]。部分中药内生真菌可以产生与宿主功效相同或相似的活性物质[28]。目前常用的真菌菌种主要有红曲霉、少孢根霉、灰树花、酿酒酵母、产朊假丝酵母、冬虫夏草、米曲霉、黑曲霉、新月弯孢霉、灵芝、杜仲内生菌和长春花内生菌等[14，29-31]。

采用根霉发酵由黄芪、防风和白术等组成的玉屏风散，生成的活性物质玉屏风多糖能增强巨噬细胞吞噬能力和淋巴细胞的增殖，并有效地拮抗脂多糖诱导炎症模型中促炎细胞因子的表达水平，可增强机体抗炎能力[32]。

沈霞等[33]发现以灰树花作为菌种，将薏苡仁和天麻以组合的形式进行液体深层发酵，可增强灰树花胞外多糖产量与生物量。庄毅等[22]筛选出药用真菌灵芝发酵雷公藤，发酵过程中其甲素含量下降，发酵后的雷公藤毒性较未用灵芝发酵弱，并发现有新成分出现，具有解毒并保持免疫抑制的作用。

4 微生物对中药活性物质的影响

微生物生长过程中代谢产生的酶对中药活性底物进行生物化学转化的过程为中药发酵的本质。中药药用成分复杂，包括多糖类、黄酮类、生物碱、皂苷类、挥发油和有机酸等，微生物种类多、酶系广，利用微生物发酵更易于获得活性更好的中药组分[11，24]。微生物发酵中药，可使中药活性物质发挥最大的利用价值，微生物发酵中药有增强药效、降低中药毒副作用、产生新的活性物质、降解大分子物质、减少对环境的污染、扩大药用范围等优势。

4.1 利于有效活性成分溶出

中药材大多为植物，提取中药有效成分时会受到由纤维素、半纤维素、果胶质等植物细胞壁的阻力。发酵时微生物以中药作为营养物质进行生长、繁殖和代谢，其产生的纤维素酶、木质素酶和果胶酶等可以消化降解细胞壁，有利于中药有效成分释放，增加有效成分的提取率[8]。除此之外，微生物可将中药的大分子有效活性物质降解为小分子活性物质，有助于机体吸收，增加中药药用效果。

中药发酵是在温和的条件下进行代谢和生物转化，能最大限度地保护蛋白质、维生素和氨基酸等活性成分免遭破坏，解决了传统加工工艺中，活性成分易于破坏的难题[8]。苏贵龙[45]选用非解乳糖链球菌发酵黄芪，细菌利用发酵液中的糖成分大量增长，通过细菌代谢酶将黄芪细胞壁加以破坏，将黄芪原有的多糖成分降解为小分子的单糖，提高黄芪根茎中多糖和黄酮等活性成分的提取率。

4.2 增强有效活性成分

中药含有多种活性成分，有增强免疫、降低三高、抗氧化、调节肠道菌群等功效。根据研究发现中草药中活性成分经发酵后含量成倍增加[46]，杜晨晖等[47]选用酿酒酵母对葛根芩连汤进行发酵，酵母菌产生的纤维素酶、果胶酶、糖苷酶等，降低了细胞壁对中药有效成分溶出的阻滞作用，发酵后总生物碱和总黄酮含量都有所提高。陈旸等[48]选用植物乳杆菌发酵人参，利用葡萄糖苷酶的水解作用，将部分人参总苷转化成单体人参皂苷Rd，人参皂苷Rd含量显著提高。姚健等[49]选用酵母菌发酵葫芦巴，酵母菌能将葫芦巴中的多糖分解，发酵糖类产能，使得挥发油易于释放出来。

付龙威等[50]在自然发酵枇杷酵素过程中发现有机酸含量在一定时间内升高，主要由发酵过程中产酸微生物代谢生成。

4.3 产生新的活性物质

中药发酵过程中微生物会产生酶及初级、次级代谢产物，而部分中药也因微生物导致酯化等多种生物化学转化途径，生成新的活性物质，扩大药用范围。宋伟男[51]利用HPLC分析表明桦褐孔菌发酵鸭跖草不仅增加了黄酮代谢物的生物活性，而且增加了新的黄酮类代谢物有槲皮素和木犀草素等。

4.4 降低毒副作用

古人在中药使用中总结出“是药三分毒”，中药既有治疗作用又有少量的毒副作用，降低毒副作用，达到治疗目的最大化，也是扩大中药使用途径。中药含有的一些毒性大分子物质进入机体会产生不良反应及损害机体的现象，通过发酵使微生物将中药中的有毒大分子物质分解转化，降低中药的毒副作用[52]。

何栾樱等[53]选用灵芝双向发酵雷公藤，通过色谱分析雷公藤发酵前后主要活性成分的变化，结果显示发酵后有毒性作用的雷公藤内酯甲的含量明显减少，证明通过灵芝双向发酵雷公藤可起到减毒增效的作用。

4.5 合理利用中药资源，保护环境

随着自然环境、人工干预等影响，多种常用中药材和珍贵中药材产量减少，品质降低。在利用中药时应当减少资源的损耗、提高中药的利用率，对于珍贵濒危的植物，如能探索发现其活性替代品，则可保护生态，可持续利用中药资源。中药发酵以药渣作为培养基质，在利用了药渣中的蛋白质与碳水化合物等营养物质的同时，也解决了药渣可能对环境造成的污染问题，做到节能环保的目的。黄纯莹等[54]选用多种菌种固态发酵三七药渣，结果显示发酵能提高产物多糖的含量，对于合理利用中药资源、研究开发相关保健食品和保护环境具有重要意义。

5 发酵在药食同源产品中的应用

药食同源的概念已经不再陌生，早期的猴头菇饼干掀起了一阵热潮。药食同源是指既可以作为食品补充营养物质又可以作为药品具有临床药用价值的产品，近年来食疗成为了多数人的养生之道，而药食同源食品的开发显得尤为重要。由于双歧杆菌和乳杆菌来源于人体，无毒副作用，因此常用作药食同源发酵的微生物[55]。药食同源发酵常用菌种及产物功效详见表2。

王婷婷等[56]以蒲公英为原材料制作酸奶，酸奶成品口感细腻、色泽均一，同时具有蒲公英与酸奶的香味。沙棘含有丰富的营养成分和生物活性成分，被应用于营养食品和医疗保健产品中。目前制成的药食同源产品有沙棘果与沙棘籽浓缩成的沙棘油、玫瑰沙棘和山药沙棘复合饮料、酿酒酵母与巴氏葡萄球菌共同发酵的沙棘果酒。沙棘果酒中的胡萝卜素被降解产生β-环柠檬醛、β-紫罗兰酮等典型的香气物质，提高了沙棘果酒的营养与风味[57]。

目前常见的药食同源发酵食品有：发酵酒、醒酒产品、发酵茶、果醋、乳酸饮料、酸奶和果酱等。

6 展望

近年来大量的理论和实验证明，微生物发酵中药有着调节肠道菌群、降低血糖血脂、抗氧化、抗衰老、消炎抑菌和增强免疫等功效。目前大多中药发酵重在研究发酵后产物的活性成分是否增强以及是否产了新的活性成分，对于发酵菌种与中药活性成分之间具体药理机制大多不明确，因此应当进一步探索与研究。

“药食同源”中药除了包含食品的营养价值与口感外，还具有调节人体健康的功能。如今“药食同源”概念虽不陌生，但关于“药食同源”类的发酵产品研究相对较少。采用微生物发酵，利于中药有效活性成分产出，并且增加有效活性成分含量，对治疗疾病、预防疾病都有一定的益处。因此，发酵药食同源中药对人体的健康以及预防疾病有着一定的研究意义。目前大部分的药食同源产品的研究着重在改善口感，对于增强药效方面的研究较少，同时制成的药食同源产品的种类相对也比较少，后续应当从产品的口感、药效同时展开研究，并且丰富产品的种类，不仅限于口服液一类。对于发酵菌种，除考虑菌种代谢产物对中药活性成分的影响外，还应考虑对发酵产品口感、气味和形态等方面的影响。大多数药食同源植物还未被使用，后期可多采用不同的原材料和菌种进行发酵，探索菌种与中药材最佳配方工艺，对改善人体亚健康有着重要意义。

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