哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用机制及潜力

郑诗航　杨俊　谭悦　郑长清

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，可进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞生长、凋亡、自噬及代谢等过程中发挥了极为重要的作用。本文阐述mTORC1信号通路在NAFLD发病过程中对细胞代谢和生长分化的作用，进一步提出mTORC1通路对于NAFLD治疗药物的研究价值和潜力。关键词：TOR丝氨酸-苏氨酸激酶； 非酒精性脂肪性肝病； 信号传导； 药物疗法基金项目：辽宁省博士科研启动基金计划项目（2022-BS-140）

The mechanism and potential of mammalian target of rapamycin complex 1（mTORC1） in treatment for nonalcoholic fatty liver disease

ZHENG Shihang， YANG Jun， TAN Yue， ZHENG Changqing. （Department of Gastroenterology， Shengjing Hospital， China Medical University， Shenyang 110023， China）

Corresponding author：ZHENG Changqing， zhengchangqing88@163.com （ORCID： 0000-0003-4782-5715）

Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） has become the most common chronic liver disease worldwide and can progress to nonalcoholic steatohepatitis， liver cirrhosis， and liver cancer. Mammalian target of rapamycin （mTOR） is an atypical serine/threonine protein kinase and plays an important role in the processes such as cell growth， apoptosis， autophagy， and metabolism. This article elaborates on the role of the mTOR complex 1 （mTORC1） signaling pathway in cell metabolism， growth， and differentiation during in the onset of NAFLD and further proposes the value and potential of the mTORC1 pathway in the research on therapeutic drugs for NAFLD.

Key words：TOR Serine-Threonine Kinases; Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Signal Transduction； Drug Therapy

Research funding：Liaoning Doctoral Research Start-Up Fund Project  （2022-BS-140）

全世界糖尿病和肥胖症的发病率越来越高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正成为公共卫生的一个日益严峻的挑战。NAFLD是西方世界中最常见的慢性肝病，普通人群中的患病率为19%～46%［1］，预计全球范围内这个比例会逐渐上升。NAFLD主要由肥胖和非均衡饮食引起，健康的生活方式对于预防和治疗NAFLD至关重要。NAFLD会导致肝细胞中脂肪的积累，并可能导致严重的并发症。本文具体回顾了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）分子涉及通路调控脂质代谢等影响NAFLD发生和进展过程的相关研究进展，旨在进一步探索该分子通路在治疗NAFLD中的作用机制，为临床治疗NAFLD提供新的思路。

1NAFLD概述

NAFLD是一种排除酒精和其他疾病引起，仅仅由于过多的脂肪在肝脏堆积所致的肝脏疾病，其特征为肝脏脂肪变性。根据疾病严重程度，NAFLD可依次分为非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化和肝硬化，最终进展为肝癌［2］。NAFLD患者存在肝脂肪变性，但没有炎症迹象，而在NASH中，肝脂肪变性与小叶炎症和细胞凋亡相关联，这可能导致肝纤维化和肝硬化。

尽管NAFLD的发病率很高，但目前尚无已经获得批准的药物治疗方案。虽然已经有研究通过药物治疗糖尿病、降低血脂和天然胆汁酸等来治疗NAFLD，但仍存在一些缺点。目前推荐的NAFLD干预手段包括生活方式干预、饮食和运动［3-4］。

对NAFLD发病机制的更好理解有助于在临床试验中针对潜在药物分子的靶向研究，从而确定这些药物在解决NASH和肝纤维化等方面的功效和安全性问题。这些药物分子靶向作用于代谢紊乱的几个方面，包括脂毒性、氧化应激、線粒体功能障碍和纤维化。其中，研究mTORC1通路一直以来作为研究代谢性疾病尤其是血脂异常疾病的热点，而且随着时间推移，该通路在肝病领域显示出越来越重要的地位和作用。所以，探索mTORC1靶点可以对NAFLD未来治疗药物研究提供新的方向。

2mTORC1分子特征及其形成的复合物

mTOR作为一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为磷脂酰肌醇激酶相关激酶蛋白质家族成员。近年的研究［5］表明，mTOR信号通路在心脑血管疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等疾病的发生和发展中起着重要的调控作用。mTOR通过与其他蛋白质结合形成在结构和功能上不同的两种复合物mTORC1 和mTORC2。mTORC1、mTORC2分别与不同的上下游蛋白质组成信号通路来调控细胞生长、增殖和存活，还可以感知并整合多种环境信号来调节机体的生长和内环境稳定。其中mTORC1复合物共包含5种组分，包括mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40和DEPTOR。相比之下，调节相关蛋白mTOR（RAPTOR）和富含脯氨酸AKT底物40 kD（PRAS40）仅与mTORC1特异性相关，而雷帕霉素不敏感的伴侣mTOR（RICTOR）、哺乳动物应激激活蛋白激酶相互作用蛋白、“与RICTOR-1/2同时观察到的蛋白质” （protein observed with RICTOR， PROTOR1/2） 仅与mTORC2相关［6］。

mTORC1对雷帕霉素敏感，在生长因子、氨基酸、应激、氧气水平和能量状态的刺激下促进蛋白质和脂类合成，并抑制自噬和溶酶体生成［7］。这些反应部分是通过磷酸化mTORC1底物实现的，包括核糖体S6激酶1（ribosomal protein S6 kinase 1， S6K1）、真核翻译起始因子4E结合蛋白1和2（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1/2， 4EBP1/2）、类UNC-5自噬激活激酶（unc-51 like autophagy activating kinase 1， ULK1）和转录因子EB（transcription factor EB， TFEB）。胰岛素等生长因子通过PI3K/AKT通路刺激mTORC1。通过激活AKT磷酸化结节硬化复合物2 （tuberous sclerosis complex 2， TSC2），可以抑制TSC1，也就是小GTPase RAS同源物的GTP酶激活蛋白（GTPase activating protein， GAP）。而活性RHED则显著增强mTOR的活性。氨基酸通过小GTP酶RAS相关GTP结合蛋白（ragulator complex protein， RAG）家族促进mTORC1从细胞质移动到溶酶体表面，促进RHEB激活mTORC1。细胞内能量水平也可以通过AMP激活蛋白激酶（AMPK）作用于TSC或RAPTOR，或者通过AMPK独立的方式通过RAG GTP酶调节mTORC1活性。此外，mTOR信号调节许多代谢和生理过程，包括蛋白质合成、核苷酸合成、葡萄糖代谢和脂质代谢。

mTOR信号转导通路在肝脏脂质代谢中发挥着重要的作用。mTORC1 在生长因子、氨基酸、应激、氧气水平和能量状态等多个信号通路中发挥重要作用，而 mTORC2 则主要作为一个生长因子信号的传导器。mTORC1通过磷酸化CREB调节转录共激活器2（CREB-regulated transcription coactivator 2， CRTC2）、S6K1和磷脂酸磷酸水解酶1 （Lipin-1）来促进SREBP依赖性脂质合成［8］。mTORC1通过阻止自噬启动和减弱溶酶体生成来抑制脂质自噬［9］。

3mTORC1通路治疗NAFLD的作用机制

mTORC1 作为物质合成代谢和分解代谢过程的交汇点，感知细胞外和细胞内营养物质的波动，调节细胞的生长、代谢和生存。过去的研究［10］表明mTORC1信号通过S6K、4EBP1、TFEB/TFE3、ULK1等分子通路抑制自噬，同時通过刺激生物合成途径促进细胞生长，包括蛋白质、脂质和核苷酸的合成。但是，近些年来更多关于mTORC1信号在脂质自噬的研究，将NAFLD的治疗推向另一个更有希望的方向，越来越多的研究体现了在治疗NAFLD的道路上，mTORC1通路具有举足轻重的作用。下文将对mTORC1相关重点通路进行阐述。

3.1mTORC1/DAP1和mTORC1/P300通路mTORC1复合物可以直接磷酸化DAP1，这会导致DAP1的结构和亚细胞定位发生改变，从而失去它对自噬相关蛋白LC3B的招募能力，或者促进DAP1被泛素化和降解，从而负性调节脂质自噬，影响脂质代谢［11］。mTORC1还可通过直接磷酸化和激活乙酰转移酶P300以抑制自噬体形成［12］。研究［13］表明，P300可以促进自噬相关基因ATG7和LC3B的表达，进而促进脂质的降解和产生能量。同时，P300还可以抑制HDAC6的脱乙酰化作用，从而增加LC3B-ATG7复合物的形成，进一步促进脂质自噬的发生。

3.2mTORC1/MiT/TFE家族脂质自噬过程存在于脂肪性肝病的各个阶段中，mTORC通过直接磷酸化TFEB在转录水平上抑制溶酶体的生物发生过程［14］。MiTF/TFE家族的另一个成员TFE3也被mTORC1磷酸化，并通过与自噬和溶酶体基因的CLEAR元件结合来调节饥饿细胞的自噬和溶酶体生物发生［15］。

3.3mTORC1/ULK1复合物/PIK3C3复合物除了TFEB通路以外，mTORC1也通过磷酸化使包括ATG13和ULK1/2在内的复合体失活，从而影响自噬小体的生物发生［16］。在富含营养的环境中，mTORC1会通过特定位点磷酸化ULK1（Ser637和Ser757）与ATG13（Ser258）来抑制自噬促进激酶复合物ULK1的活性。然而，在饥饿和细胞应激条件下，mTORC1的活性被抑制，从而使其与ULK1分离。PIK3C3复合物位于ULK1复合物下游，由多个亚基组成，其中包括Vps34、Beclin 1、ATG14和Vps15等。其主要参与自噬的形成和完成阶段，在自噬囊泡的形成过程中起着关键作用［17］。

3.4mTORC1/S6K通路mTORC1通过激活S6K和4EBP1，增强Myc分子的翻译，促进糖酵解，从而间接影响脂质代谢［18］。另外，肝脏AA/mTORC1/S6K信号途径通过神经元的组织间通讯机制来调节系统性的脂质代谢［19］。

3.5mTORC1/UVRAG通路UVRAG是脂质自噬中的另一个关键分子，它通过促进脂质囊泡膜的形成和脂质体降解酶的翻译后修饰来促进脂质自噬的发生。mTORC1可以磷酸化UVRAG，从而抑制UVRAG对于脂质自噬的参与度［20］。

3.6PI3K/PDK1/AKT/mTORC1通路在哺乳动物细胞中，Class Ⅲ PI3K复合物对于自噬体形成至关重要。同时，mTORC1可以直接磷酸化该复合物的正调节因子AMBRA1，并通过促进Beclin-1与激酶VPS34的结合来直接促进自噬体的起始过程［21］。抑制造血干细胞的激活作为逆转肝纤维化的重要策略，在治疗NAFLD中具有较为重要的研究价值。胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白也被证明可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路来上调脂质自噬作用，从而促进造血干细胞的激活［22］。mTORC2分子也可以通过影响AKT磷酸化从而间接影响mTORC1通路参与自噬的活性。

3.7MEK/ERK/RSK/TSC/RHEB/mTORC1通路表皮生长因子可以通过激活RAS/RAF/MEK信号通路来影响mTORC1复合物的活性。TNF-α通过激活 IKKβ 蛋白激酶影响TSC1/2复合物的GAP活性，并间接调节了RHEB GTP 酶的活性，从而在细胞内调节 mTORC1复合物的活性［23］。Wnt通过调节GSK-3β的活性，间接调节TSC复合物的GAP活性和mTORC1复合物的活性。

3.8Rag/mTORC1通路GATOR1和 GATOR2两个亚复合物之间的平衡可以影响Rag GTPases的活性，从而调控mTORC1的激活状态。例如DEPDC5 是 GATOR1 的关键组分，当 AMPK或LKB1被激活时，它们会磷酸化 DEPDC5，从而使其与 GATOR2 分离，进而抑制 Rag GTPases 的活性，阻止其与 lysosomal 膜的结合，从而抑制 mTORC1 的激活［24］。

3.9AMPK/mTORC1通路控制脂质合成的一个重要转录因子家族是SREBP［25］，通过抑制SREBP的活性激活AMPK来减少肝脏中的脂肪生成。mTORC1还可以通过对Lipin-1的负向调节，在转录水平上调节SREBP转录网络。索马鲁肽通过AMPK/mTORC1通路对肥胖小鼠肝脏代谢产生积极影响，可以作为延缓NAFLD疾病发展的潜力药物［26］。能量应激可以通过激活 LKB1 激酶来间接调节AMPK的活性，从而调控mTORC1活性［27］。另外，AMPK也可以通过调节TSC1/2间接影响mTORC1下游通路。

4mTORC1信号通路作为治疗NAFLD的潜力

有研究［28］表明，folliculin （FLCN）是肝脏中脂质平衡的一个重要调节基因。FLCN缺失可以选择性地抑制mTORC1，导致转录因子TFE3的核转位和激活。而TFE3可以调节肝脏脂质代谢过程，保护小鼠免受NAFLD的影响。当喂食诱发纤维化的蛋氨酸及胆碱缺乏饲料（MCD）饮食时，小鼠肝组织中FLCN的缺失会减少纤维化程度和炎症反应，说明FLCN在肝纤维化进展中起关键作用［29］。因此，靶向FLCN治疗具有研究价值，FLCN的缺失会调节肝脏脂质代谢平衡，包括促进脂肪酸氧化和溶酶体生物生成，并抑制脂肪生成。芦丁和姜黄素可以通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路促进肝星状细胞（HSC）中脂肪酸诱导的脂质自噬，从而最终抑制HSC的激活［30-31］。

Ma等［32］发现肝脏特异性敲除胰腺祖细胞分化和增殖因子（PPDPF）会导致小鼠模型在32周龄时形成自发性脂肪肝，而这种自发性脂肪肝在高脂肪饮食中会更加严重。进一步研究显示，PPDPF对mTORC1/S6K/SREBP1信号传导有负向调节作用。PPDPF干扰了Raptor和CUL4B-DDB1（一种E3连接酶复合物）之间的相互作用，从而阻止Raptor的泛素化和激活。因此，肝脏特异性PPDPF的过表达有效地抑制了高脂饮食诱导的mTOR信号激活和小鼠的肝脏脂肪变性。以上研究表明PPDPF是脂质代谢中mTORC1信号的调节基因，可能是NAFLD治疗的潜在靶点。

二甲双胍通过AMPK/Sirt1途径在肝细胞和肝巨噬细胞中激活锌指蛋白36（tristetraprolin， TTP）［33］。TTP抑制了肝巨噬细胞中TNF-α的生成，同时又抑制了肝细胞的坏死。TTP通过下调RHEB来促进肝细胞的噬脂作用。此过程不仅抑制了mTORC1的活性，还增加了TFEB的核转位。 TTP蜂花粉多糖和西格列汀能通过AMPK/mTOR依赖性信号通路促进脂质自噬从而改善胰島素抵抗和肝脂肪变性［34-35］。需要进一步研究脂质自噬参与选择性胰岛素抵抗中的作用，以便提供新的预防和治疗NAFLD的方向和视角［36］。

西兰花芽中的萝卜硫素（sulforaphane，SFN）具有许多益处，例如抗肿瘤、抗菌、抗炎作用，同时还有神经保护效果，能够预防衰老和糖尿病等疾病的发生。最近研究［10］发现SFN可以促进高脂饮食诱导的脂肪肥胖小鼠的脂肪细胞自噬，并通过AMPK/mTOR/ULK1信号通路在分化的3T3-L1细胞（小鼠胚胎成纤维细胞）中诱导脂肪自噬。

综上所述，mTORC1通路在细胞代谢方面尤其是脂质代谢具有活跃的调节能力。通过抑制mTORC1多条途径抑制脂质的合成代谢、促进脂质的分解代谢可以达到治疗NAFLD的目的。同时，通过上调糖酵解过程也可以起到间接降低脂质肝脏沉积的效果。NAFLD 是一种与生活饮食习惯密切相关的疾病，由于缺乏有效特异的治疗方法，以及患者生活习惯改变依从性差等原因，其临床治疗效果往往不够理想。通过研究潜在靶点药物，有针对性地对NAFLD疾病治疗及进展期预后进行干预，未来个性化治疗NAFLD将非常可观。

5总结

当前已有许多研究表明mTORC1在NAFLD的发生和发展过程中发挥重要作用。针对节食和运动起不到良好治疗效果的NAFLD患者，抑制mTORC1信号通路可能是一种新的治疗方法，特别是针对mTORC1所控制的靶点（如AMPK、S6K和4EBP1等）以及相关的信号调节因子（如PI3K/AKT、JNK、ERK和PPAR等分子）。目前正在积极地开展相关研究，以发掘新的治疗靶点和药物。同时，当前的研究还需要进一步阐明mTORC1在肝脏脂质代谢、氧化磷酸化、自噬和炎症等方面的作用机制，为其在NAFLD治疗中的应用提供更加深入的证据和支持。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：郑诗航负责课题设计，资料分析，撰写论文；杨俊、谭悦参与收集数据，修改论文；郑长青负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-05-19；錄用日期：2023-06-20

本文编辑：王莹

引证本文：ZHENG SH， YANG J， TAN Y， et al. The mechanism and potential of mammalian target of rapamycin complex 1（mTORC1） in treatment for nonalcoholic fatty liver disease［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1946-1951.