4例不同类型胆管损伤型药物性肝损伤的临床病理特点分析

张天鹏 叶立红 高红霞 董金红 王翀奎

摘要：

目的 对比观察不同类型胆管损伤型药物性肝损伤（DILI）患者的临床、生化、病理、病程及预后特点。方法 选取石家庄市第五医院2015年3月—2020年10月经肝穿刺组织病理明确诊断为胆管损伤型DILI 4例患者。收集患者的临床资料、历次实验室检查、影像学检查及预后情况，并对肝脏病理形态进行半定量评分，对比分析4例患者各指标之间的差异。结果 胆管损伤型DILI女性患者多见，多数预后较好。胆管损伤的部位、级别、范围及再生修复不同，其相应的临床症状、肝生化指标及预后亦不同。结论 肝穿刺组织病理仍然是胆管损伤型DILI明确诊断、了解病变损伤情况及判断预后的金标准。

关键词：

化学性与药物性肝损伤； 胆汁淤积；     病理状态， 体征和症状

基金项目：河北省医学科学研究课题计划项目（20221688）

Clinical and pathological features of drug-induced liver injury with different types of bile duct injury： An analysis of four cases

ZHANG Tianpeng1， YE Lihong2a， GAO Hongxia2b， DONG Jinhong2c， WANG Chongkui3. （1. Department of Coloproctology， Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang 050011， China; 2. a. Department of Pathology， b. Endoscopy Room， c. Department of Oncology， Shijiazhuang Fifth Hospital， Shijiazhuang 050021， China; 3. Experiment Center， Hebei University of Chinese Medicine， Shijiazhuang 050200， China）

Corresponding author：

WANG Chongkui， sjzwck@163.com （ORCID：0000-0002-3040-8600）

Abstract：

Objective To investigate the clinical， biochemical， pathological， disease course， and prognostic features of drug-induced liver injury （DILI） patients with different types of bile duct injury. Methods Four patients who were diagnosed with bile duct injury-type DILI by liver biopsy in Shijiazhuang Fifth Hospital， from March 2015 to October 2010  were selected， and related data were collected， including clinical data， laboratory examinations， radiological examination， and prognosis. The semi-quantitative score was determined for liver pathological morphology， and each indicator was compared between the four patients. Results Bile duct injury-type DILI was more common in female patients， and most patients tended to have a good prognosis. Clinical symptoms， liver biochemical parameters， and prognosis varied with the site， grade， scope， regeneration， and repair of bile duct injury. Conclusion Liver biopsy is still the gold standard for making a definite diagnosis of bile duct injury-type DILI， understanding the condition of lesions， and judging the prognosis of this disease.

Key words：Chemical and Drug Induced Liver Injury; Cholestasis; Pathological Conditions， Signs and Symptoms

Research funding：

Medical Science Research Project of Hebei Province （20221688）

藥物性肝损伤（DILI）的发病率在我国逐年增加，其可能是引起淤胆性肝炎的最常见病因［1］。根据药物损伤靶点不同，DILI病理分类分为肝细胞损伤型、胆管细胞损伤型及血管内皮损伤型三大类［2-3］。其中病理分类中的胆管损伤型包含了肝细胞毛细胆管、细胆管、小叶间胆管及其上各级胆管的损伤。由于胆管损伤部位及严重程度的不同，及伴或不伴肝细胞损伤，临床上呈现出不同的症状及生化学改变。现通过对临床工作遇到的4例不同类型胆管损伤型DILI病例进行报道，对比分析各类型患者的临床、生化、病理及病程预后特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2015年3月—2020年10月就诊于石家庄市第五医院符合DILI诊断标准的4例患者，患者均通过肝穿刺组织病理明确诊断为胆管损伤型DILI，其中1例患者进行了二次肝穿刺。

1.2 诊断标准 胆管损伤型DILI的诊断符合《药物性肝损伤诊治指南》［4］的诊断标准，包括胆汁淤积型［ALP ≥2倍正常值上限（ULN），R≤2）、混合型（ALT ≥3×ULN，ALP ≥2×ULN，2＜R＜5）及慢性胆汁淤积，其中R＝（ALT实测值/ALT ULN）÷（ALP实测值/ALP ULN）。

1.3 资料分析 详细收集患者的一般资料，包括姓名、年龄、用药史、既往病史、治疗史、症状及体征，并收集患者患病期间历次实验室检查及影像学检查，由具有丰富诊断经验的病理医生对患者肝脏病理形态进行半定量评分，并对收集资料进行回顾性分析。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0软件进行统计学处理。符合正态分布的数据采用x±s，不符合正态分布的数据采用M（P25～P75）表示。

2 结果

2.1 一般情况 本研究纳入的4例患者中，男性1例，女性3例，平均年龄（49.8±20.2）岁，2例患者（病例1、2）为服用中药引起，2例患者（病例3、4）为服用西药引起；3例患者（病例1、2、3）预后较好，其中2例患者（病例1、2）肝生化指标约3个月完全恢复，1例患者（病例3）约1年基本恢复正常，1例患者（病例4）预后差，3年7个月后进展为肝衰竭（表1）。

2.2 临床表现 4例患者均表现为程度不等的皮肤巩膜黄染，以病例4例胆汁性肝硬化患者最为明显；除病例3 VBDS患者外，其他3例均有明显瘙痒及茶色尿，此外，2例患者（病例2、4）有乏力、食欲不振及厌油腻、肝脾肿大，而病例1、3则无（表2）。

2.3 实验室检查 通过4例患者肝生化指标高峰值观察，除病例2 ALT明显升高外，其他3例ALT仅轻度升高； ALP、GGT、总胆汁酸（TBA）在4例患者中均有明显升高；TBil、DBil除病例3无升高外，其他3例均明显升高，病例4尤为显著；TG和TC除病例4无升高外，其他3例均有升高（表3）。4例患者发病期间历次肝生化指标变化趋势见图1～4。

2.4 影像学及病理形态改变 4例患者超声检查均出现胆囊壁增厚，3例（病例2、3、4）患者在发病急性期均出现肝大、脾大，其中2例随病变恢复，肝及脾恢复正常（病例2、3），1例随病变脾逐渐进展为巨脾（病例4）；4例患者均以胆管为损伤靶点，但胆管损伤的级别不同，病理形态改变亦明显不同（表4）。

2.5 病理形态学评分 除病例1无炎症坏死外，其他3例均有不同程度肝细胞炎症坏死；除病例3外，其他3例均有毛细胆管胆栓及边缘胆管增生；4例均有不同程度胆管变性损伤，其中2例有小胆管损伤消失；除了病例1外，其他3例均有不同程度的汇管区炎症及扩大，2例患者分别有轻度（病例2）及重度（病例4）纤维化，并且病例4有显著的细胆管增生（表5）。

3 讨论

本文通过对4例胆管损伤型DILI患者的病变特点及预后分析可见，药物引起的胆汁淤积可发生于肝细胞及毛细胆管，也可发生在不同级别的胆管［6］，根据病程及预后又分为急性淤胆型和慢性淤胆型。本文报道的4例胆管损伤型DILI即分别代表了2种急性淤胆型及2种慢性淤胆型。前2例病例分别代表了药物引起的急性淤胆型的两种病理损伤形式：一种形式其损伤靶点为毛细胆管，无或有轻微肝细胞损伤，病理组织学表现为单纯毛细胆管淤

胆，称为单纯性淤胆（DILI临床分类中胆汁淤积型）（病例1）。文献［7］报道，引起单纯淤胆的药物常见于合成类固醇和口服避孕药。在我国，中药或中成药亦是常见因素。

药物引起单纯淤胆型发生率很低，属于DILl少见类型［8］，约占DILI总发生率的3%［9］。单纯淤胆型DILI随着引起胆管损伤药物的停止使用，病变均可恢复，预后较好。另一种急性淤胆形式称为淤胆性肝炎（DILI临床分类中混合型），其损伤靶点为毛细胆管及肝细胞双重损伤，除毛细胆管淤胆外还伴不同程度的肝细胞损伤，汇管区内常可见小叶间胆管的退变性损伤及炎细胞浸润（病例2）。淤胆性肝炎也被认为是一种胆管炎性或超敏性胆汁淤积［10］。临床表现为淤胆性肝炎常常强烈提示是药物因素引起［3］。多数淤胆性肝炎的病例随病变的恢复而恢复（病例2），预后亦较好。一项日本研究［11］显示，淤胆型约占DILI总发生率的33.4％，且老年患者更易发生胆汁淤积型和混合型DILI，而年轻患者多发生肝细胞型。

大多数病例经过急性胆汁淤积阶段可以恢复，但少数情况下，即使停用引起胆管损伤的药物，胆管损伤（主要为小叶间胆管）仍可持续进展，则进入慢性淤胆阶段。慢性胆汁淤积被定义为持续黄疸＞6个月，或者无黄疸而持续生化学异常＞1年［12］。慢性淤胆阶段病变常具有VBDS形态改变，VBDS定义为汇管区内的小动脉伴小胆管消失＞50%及以上。胆管消失认为是由病程早期阶段急性胆管炎持续进展的后

果。病例3及病例4均有胆管消失的慢性淤胆，但二者病情演变及预后完全不同，两例分别代表了慢性淤胆的两种类型：次要形式和主要形式。（1）次要形式：无黄疸或黄疸消退，表现为生化异常的逐渐改善过程，或最终仅表现为以单纯ALP、GGT升高为主要特点，预后相对较好，病例3即属于该类型；这是由于虽存在胆管消失，但药物引起的VBDS大多数侵犯肝内胆管树直径＜30 μm以下终末小支［5］，病例3病理形态即显示为终末小胆管消失，胆管系统是一个四通八达的胆管树网络，局部胆管树终末支损伤，胆汁可通过其他胆管支替代性导流。（2）主要形式：病变持续进展，预后与原發性胆汁性胆管炎相类似，甚至可

进展为胆汁性肝纤维化、肝硬化［13-15］，病例4即属于该类型。考虑是由于药物损伤了较大级别的胆管，所以对肝胆汁排流影响范围较广，停药后病变依然持续进展。病例4首次入院（病程第3年7个月）第1次肝穿刺时已是早期胆汁性肝硬化。到病变后期（病程第7年）第2次肝穿刺显示肝实质破坏范围及淤胆进一步进展加重，剩余肝实质已远远不能起到代偿作用，肝功能显著受损，胆汁淤积持续加重，病程已进入终末期。药物诱发的胆管持续损伤的发生机制仍未阐明，免疫介导机制在药物诱发的胆管损伤、消失及长期淤胆中可能起了重要作用，此外，可能的机制还包括药物对胆管上皮的直接毒性损伤［12-15］。Vuppalanchi等［6］认为，不论VBDS病变改善还是进展，其组织学改变没有特征性的差异，唯一不同的是病变进展的病例胆管消失的程度更重。许多学者也发现，尽管有胆管缺乏的持续存在，但由于有小叶间胆管的再生，肝功能可以恢复正常［16］，而病变进展的病例则发现是由于缺乏小叶间胆管的再生。此外，胆汁分泌的改善可能与细胆管增生有关，增生的细胆管可替代被破坏的小胆管建立新的胆汁排流管道［17-19］。因此，病变改善还是进展与胆管损伤的级别、胆管损伤的范围、细胆管增生以及其他胆管分支代偿分流等替代途径等多种综合因素有关。

通過对4例胆管损伤型DILI患者胆红素及ALT变化特点比较发现，病例1及病例2由于药物的损伤靶点均为毛细胆管，都表现为毛细胆管胆栓形成，因此，发病初期即均呈现高水平的胆红素，由于肝细胞损伤不同，ALT升高水平明显不同。病例1无肝细胞损伤，因此ALT无明显升高。病例2的ALT及胆红素均明显升高，且ALT及胆红素达峰时间具有一定特点：即胆红素达峰时间滞后于ALT 7～14 天左右，本患者胆红素达峰较ALT晚8天。这是由于混合型DILI是肝细胞及毛细胆管同时受损，肝细胞一次急性损伤后，转氨酶通过肝窦很快进入血液，ALT快速升高达峰，只要没有再次损伤，ALT会逐渐下降，然而毛细胆管损伤后，毛细胆管胆栓需淤积到一定程度后破坏肝细胞间紧密连接，胆红素经肝窦入血后才逐渐达高峰，因此表现为胆红素达峰时间较晚。随着引起损伤药物的停用，生化指标逐渐恢复，但病理改变完全恢复要晚于生化指标的恢复。病例3主要为小叶间胆管损伤消失而无毛细胆管损伤，病程中胆红素轻微升高（TBil 32 μmol/L），考虑胆红素轻度升高为肝细胞轻度坏死造成，且患者未出现皮肤/巩膜黄染，表明有小胆管的损伤不一定会引起黄疸，且患者自觉症状不明显，半年后体检才发现异常。病例4虽然第一次入院肝穿刺即显示为VBDS、胆汁性肝硬化，但服用熊去氧胆酸近3年间除以ALP、GGT升高为主外，胆红素及ALT均基本正常，表明机体尚处于代偿期，当患者自行停用熊去氧胆酸半年后病情持续进展，胆红素进行性加重（TBil 585 μmol/L），ALT轻度波动。结合4例胆管损伤型DILI患者的临床及病理特点，说明有毛细胆管损伤淤胆时，患者黄疸及临床症状较明显，而小叶间胆管或较大级别的胆管损伤时，在病程早期其症状及体征往往并不明显，与肝细胞坏死或毛细胆管淤胆所表现出较明显的自觉症状不同，这也是患者就诊较晚及临床易于忽视胆管病变的原因之一。并且，药物引起持续慢性胆汁淤积常表现为与原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎相类似临床及生化特点，需要特别予以鉴别。

通过对4例胆管损伤型DILI患者ALP和GGT变化特点比较发现，4例胆管损伤型DILI在发病早期均表现出ALP及GGT不同程度的升高。以损伤毛细胆管为主（急性胆管损伤型DILI）的病例1、2患者GGT及ALP水平高于ULN 2～3倍，并随着淤胆改善二者水平逐渐恢复正常。而慢性淤胆的病例3、4患者在发病初期均以ALP及GGT明显升高为主要特点， GGT及ALP水平高于ULN 6～7倍，表明肝内胆管损伤。病例3追踪随访至1年3个月，随胆管损伤的逐渐恢复或代偿机制参与，ALP及GGT均逐渐下降接近正常，其他各项指标恢复正常。而病例4由于损伤较大级别胆管，虽发病初期呈现高水平的ALP及GGT，但到病程后期ALP及GGT水平接近正常，TBil却明显升高，且病变已进展为典型胆汁性肝硬化伴重度淤胆。这是由于ALP及GGT主要由肝细胞及胆管细胞合成分泌，在胆汁淤积、炎症、癌变时可刺激肝细胞过量产生，是为“过度制造”学说［18］，因此，胆汁淤积或胆管损伤时二者同时升高。但对于病例4患者而言，ALP及GGT到后期时下降并不代表胆管损伤恢复，反而提示病变进一步加重。考虑由于明显增生肝纤维化取代肝实质，使产生分泌ALP及GGT的肝细胞及胆管明显减少所致。因此，ALP及GGT升高程度与胆管损伤程度及范围不一定成正比。此外，病例4发病前有饮酒史20年，过量饮酒是宿主发生DILI的危险因素之一［19］。本例患者在发生药物性胆管损伤之前，应存在酒精性肝病基础病变。酒精主要引起肝细胞损伤，不引起胆管损伤；在酒精性肝病的基础上发生药物性胆管损伤，其病变为双重的损伤，因此病变更重，进展更快，尤其损伤了较大的胆管。此外，4例胆管损伤型DILI均有不同程度TBA及TC的升高。TBA和TC需从胆汁排流代谢，因此可以较客观地反映胆管阻塞的程度，并随着胆汁淤积的缓解及胆管损伤的恢复逐渐下降恢复（如病例1、2），也可随着病变进展及胆管胆汁淤积加重而逐渐升高（如病例4）。

综上所述，任何临床症状及生化学改变都以相应病理形态学为基础，通过肝穿刺活检直接观察病变特点，可以客观反映和解释临床症状及血清生化学发生机制，并明确胆管损伤具体部位及破坏消失情况，从而判断病变损伤程度及再生修复状况，对于药物性胆管损伤明确诊断、了解病变特点及判断预后具有重要意义。

伦理学声明：本研究于2021年6月经石家庄市第五医院伦理委员会审批，批号：SJZWY2022015。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：张天鹏负责文章撰写；叶立红负责统计及表格设计；高红霞负责资料收集；董金红负责文献检索；王翀奎负责文章指导及最终审阅。

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收稿日期：

2022-10-24；錄用日期：2022-11-30

本文编辑：王莹

引证本文：

ZHANG TP， YE LH， GAO HX，  et al.

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