74例特发性非硬化性门静脉高压症患者的临床特征分析

韦新焕 张晶 张志丽 刘焱 范丽娟 宋健 张月宁

摘要：

目的 特发性非硬化性门静脉高压（INCPH）是一种少见的引起门静脉高压的病因，对INCPH患者的临床特点进行分析以辅助诊断及鉴别诊断。方法 选取北京佑安医院2019年1月—2022年7月经肝穿刺病理明确诊断为INCPH的住院患者74例，并以同期住院的332例肝硬化患者作为对照组，记录其人口学指标、实验室指标、胃镜、肝弹性检查、病理检查及并发症等资料，进行组间差异比较，并根据受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价LSM、APRI、FIB-4对INCPH的鉴别诊断能力，采用DeLong检验方法进行ROC曲线下面积（AUC）比较。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。结果 INCPH患者中46.55%的患者起病时无明显症状，43.24%患者曾被误诊为肝硬化。INCPH患者合并消化道出血比例明显多于肝硬化患者（62.16% vs 41.27%，χ2 =10.67，P＜0.01），但合并中-重度腹水患者比例明显少于肝硬化患者（16.21% vs 29.82%，χ2=34.98，P＜0.01），无肝性脑病发生。病理方面，89.19%（66/74）患者病理表现为典型的闭塞性门静脉病。INCPH患者肝功能指标、MELD评分、Child-Pugh评分等指标明显优于肝硬化患者，肝硬度值［9.05（7.18～12.33） vs 25.32（16.21～47.23），Z=-8.41，P＜0.01］、APRI评分［0.70（0.41～1.28） vs 1.35 （0.80～2.39），Z=-6.21，P＜0.01］、FIB-4指数［2.99（1.62～4.81） vs 6.68（4.06～10.42），Z=-8.39，P＜0.01］均较肝硬化低。LSM、FIB-4、APRI对INCPH与肝硬化患者具有很好的鉴别诊断能力，尤其是LSM的AUC达到0.92（0.87～0.96），敏感度和特异度分别为92.68%和81.60%。结论 INCPH患者起病较隐匿，门静脉高压相关并发症发生率较高，而肝功能相對较好，尤其是LSM＜14.5 kPa的患者，临床遇到此类患者需警惕INCPH可能。

关键词：

高血压， 门静脉； 特发性非硬化性门静脉高压； 肝硬化； 并发症

基金项目：

首都医科大学附属北京佑安医院2021年度院内中青年人才孵育项目（YNKTJL2021001）

Clinical features of idiopathic non-cirrhotic portal hypertension： An analysis of 74 patients

WEI Xinhuana， ZHANG Jinga， ZHANG Zhilib， LIU Yanb， FAN Lijuanb， SONG Jianb， ZHANG Yueningb. （a. Third Department of Liver Disease Center， b. Department of Medical Service， Beijing YouAn Hospital， Capital Medical University， Beijing 100069， China）

Corresponding author：ZHANG Yuening， zyn1625@ccmu.edu.cn （ORCID：0000-0003-2205-3413）

Abstract：

Objective

Idiopathic non-cirrhotic portal hypertension （INCPH） is a rare cause of portal hypertension， and this study aims to analyze the clinical features of patients with INCPH， and to assist in diagnosis and differential diagnosis. Methods A total of 74 patients who were hospitalized in Beijing YouAn Hospital from January 2019 to July 2022 and were diagnosed with INCPH were enrolled， and 332 patients with liver cirrhosis who were hospitalized during the same period of time were enrolled as control group. Demographic data， laboratory markers， gastroscopy， liver elasticity， pathological examination， and complications were recorded and compared between the two groups. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to investigate the ability of liver stiffness measurement （LSM）， aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index （APRI）， and fibrosis-4 （FIB-4） in the differential diagnosis of INCPH， and the DeLong test was used to compare the area under the ROC curve （AUC）. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Results Among the patients with INCPH， 46.55% had no obvious symptoms at disease onset and 43.24% were misdiagnosed with liver cirrhosis. Compared with the patients with liver cirrhosis， the patients with INCPH had a significantly higher proportion of patients with gastrointestinal bleeding （62.16% vs 41.27%， χ2=10.67， P＜0.01） and a significantly lower proportion of patients with moderate-to-severe ascites （16.21% vs 29.82%， χ2=34.98， P＜0.01）， and there were few patients with hepatic encephalopathy. As for pathology， 89.19% （66/74） of the INCPH patients manifested as typical occlusive portal vein disease. The statistical analysis showed that compared with the patients with liver cirrhosis， the patients with INCPH had significantly better liver function parameters， MELD score， and Child-Pugh score and significantly lower LSM ［9.05（7.18-12.33） vs 25.32（16.21-47.23）， Z=-8.41， P＜0.01］， APRI score ［0.70（0.41-1.28） vs 1.35（0.80-2.39）， Z=-6.21， P＜0.01］， and FIB-4 index ［2.99（1.62-4.81） vs 6.68（4.06-10.42）， Z=-8.39， P＜0.01］. LSM， FIB-4， and APRI had a good ability in differentiating INCPH from liver cirrhosis， and in particular， LSM had an AUC of up to 0.92 （95% confidence interval： 0.87-0.96）， with a sensitivity of 92.68% and a specificity of 81.60%. Conclusion INCPH patients tend to have an insidious onset， a relatively high incidence rate of portal hypertension-related complications， and relatively good liver function， especially the patients with LSM ＜14.5 kPa. The possibility of INCPH should be considered for such patients in clinical practice.

Key words：

Hypertension， Portal; Idiopathic non-Cirrhotic Portal Hypertension; Liver Cirrhosis; Complications

Research funding：

Incubation Program for Young and Middle-aged Talents in Beijing YouAn Hospital Affiliated to Capital Medical University （YNKTJL2021001）

门静脉高压是指门静脉和下腔静脉压力梯度超过5 mmHg，＞10mm Hg则为临床上显著的门静脉高压［1］。任何影响门静脉系统血流或血管阻力的情况都可能导致门静脉高压［2］。根据病因不同，约90%以上门静脉高压继发于各种原因所导致的肝硬化，另有约不足10%继发于非肝硬化因素，如肝窦阻塞综合征、布-加综合征、门静脉血栓、血吸虫病、骨髓增殖性肿瘤等，如临床除外上述病因，则应考虑诊断为特发性非硬化性门静脉高压（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension， INCPH）［3］。在临床实践中，肝硬化和INCPH均可表现为门静脉高压相关并发症，如未行肝穿刺活检病理检查，可能存在一定的漏诊、误诊率，从而影响患者诊断、预后及治疗方案选择。因此本文回顾性分析了INCPH和肝硬化门脉高压患者的临床特征、肝功能评分、门静脉高压并发症及无创指标诊断价值等，以期更好地进行诊断及鉴别诊断。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取北京佑安医院2019年1月—2022年7月经肝穿刺病理明确诊断为INCPH的住院患者，诊断标准参照2015年欧洲肝病学会制定的指南［4］：（1）存在门静脉高压的任何一项临床表现，即脾大/脾功能亢进、食管静脉曲张、非肿瘤性腹水、肝静脉压力梯度轻度升高、门体侧支循环形成；（2）肝组织活检排除肝硬化；（3）除外可能导致肝硬化或非硬化性门静脉高压的慢性肝病，如Wilson病等；（4）除外可能导致非硬化性门静脉高压的疾病，如血吸虫病等；（5）经多普勒超声或CT等影像学检查证实门静脉及肝静脉通畅。排除标准为无法获得肝穿刺病理者。所有患者均由经皮肝穿刺或经颈静脉肝穿刺取得肝脏病理标本，病理学表现符合INCPH。此外纳入同期住院的肝硬化患者332例作为对照组。

1.2 研究方法

1.2.1 观察指标 记录患者基本信息，如性别、年龄等人口学指标，实验室指标如血常规包括WBC、中性粒细胞百分比（NEUT%）、Hb、PLT，肝肾功能包括ALT、AST、TBil、Alb、肌酐（Cr）、估算的肾小球滤过率（eGFR），凝血功能包括PT、PTA、国际标准化比值（INR）、D-二聚体（D-Dimer），肝弹性检查包括受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）、肝硬度（liver stiffness measurement，LSM），以及胃镜、腹部影像学、肝穿刺活检病理等情况，并记录腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症情况。其中，LSM测定由超声科医生进行测量，仪器为Fibroscan-502（法国Echosens公司），一般采用M探头，选择频率3.5 MHz，检查前要求患者空腹6～8 h，取仰卧位进行实时剪切波弹性成像检查，检查应取右肋间隙、避开肝内粗大血管，每次有效测定10次，取其中位数即为患者的LSM，此外要求检测数据的四分位间距不超过中位数的30%，且成功率≥60%，测定范围为1.5～75 kPa，精度为±0.5 kPa。为评估肝功能，计算Child-Pugh评分、MELD评分，其中MELD评分=9.57×ln（血Cr）+3.78×ln（TBil）+11.2×ln（INR） + 6.43× （病因为酒精性、胆汁淤积性记0分，其他病因记1分）［5］。为评估肝纤维化情况，计算FIB-4指数=（年龄×AST）/ （PLT ×ALT的平方根）［6］，AST/PLT比值（APRI）=［（AST/ULN × 100/PLT （×109/L）］［7］，其中ULN取值为40 U/L。

1.2.2 治疗方案 根据病情需要，所有患者均给予内科综合治疗，包括必要时应用保肝退黄、白蛋白支持、利尿、非β受体阻滞剂等药物治疗。对于合并消化道出血或存在消化道出血高风险的患者，酌情给予内镜下治疗、经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）、脾切除+门奇静脉断流术等综合治疗措施。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。构建受试者工作特征曲线（ROC曲线），利用曲线下面积（AUC）评价不同评分对INCPH患者的诊断价值，并利用Medcalc 15.2.2统计软件，通过DeLong检验方法对不同评分的ROC曲线进行对比。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 INCPH患者的临床表现 本研究共纳入INCPH患者74例，包括男36例（48.65%），女38例（51.35%），平均年龄（48.03±15.65）岁。平均病程4.48年，最长病程达23年。其中46.55%的患者起病时无明显症状，包括体检发现肝功能异常（13.79%）、血细胞减少（13.79%）、脾大（8.62%）、肝硬化（6.90%）、食管静脉曲张（3.45%）等。另有53.45%的患者首发症状表现分别为消化道出血（34.48%）、腹胀及肝区不适（13.79%）、乏力（3.45%）、消瘦（1.72%）等。入院查体最常见阳性体征为不同程度脾大（32.76%），其次为肝掌（20.69%）、移动性浊音阳性（17.24%）、皮肤巩膜黄染（6.90%）、蜘蛛痣（1.72%）。74例INCPH患者中，有43.24%患者曾被误诊为肝硬化。

2.2 INCPH患者的病理特点 本研究中有89.19%（66/74）的INCPH患者肝穿刺病理表现为典型的闭塞性门静脉病，即汇管区未见相应口径门静脉，部分管腔闭塞，门静脉支纤维化或门静脉管壁增厚等，39.19%（29/74）患者形成门静脉交通支，表现为门静脉分支轻度扩张，小支膨向周围肝实质，即“门静脉疝入”现象。此外52.70%（39/74）患者存在汇管区间质纤维化，而间质炎症轻，13.51%（10/74）合并中央静脉管腔扩张，9.46%（7/74）存在窦周纤维化，18.92%（14/74）合并肝脏局灶性结节增生。所有患者均未发现肝硬化病理征象。

2.3 INCPH与肝硬化患者临床特征比较 INCPH与肝硬化患者的临床特征详见表1，与肝硬化患者相比，INCPH患者女性比例较高，年龄较小，Hb、PLT、Alb、eGFR、PTA、FIB水平偏高（P值均＜0.05），AST、TBil、Cr、PT、INR、D-Dimer水平及肝弹性检查的LSM均较低（P值均＜0.05），CAP值无明显差异（P＞0.05）。

2.4 INCPH与肝硬化患者临床评分比较 INCPH患者的肝纤维化评分APRI、FIB-4明显低于肝硬化患者，其Child-Pugh评分及MELD评分也明显低于肝硬化患者，Child-Pugh A级患者占比明显高于肝硬化组（P值均＜0.01）（表2）。

2.5 INCPH与肝硬化患者肝硬化相关并发症比较 INCPH患者合并消化道出血比例明显多于肝硬化患者，但合并中-重度腹水患者比例明显少于肝硬化患者，无肝性脑病发生（P值均＜0.01）。分别有244例INCPH患者和56例肝硬化患者行胃镜检查，其中INCPH患者合并食管静脉曲张、红色征阳性患者比例明显少于肝硬化患者（P值均＜0.01）（表3）。

2.6 应用无创指标鉴别INCPH与肝硬化患者 应用LSM、FIB-4、APRI对INCPH进行ROC曲线分析，发现三项指标对鉴别INCPH与肝硬化患者具有很好的诊断能力（表4，图1），尤其是LSM的AUC达到0.92（0.87～0.96），敏感度和特异度分别为92.68%和81.60%，而FIB-4、APRI则相对劣于LSM（Z值分别3.98、5.93，P值均＜0.01）。LSM和FIB-4、APRI联合并不能明显增加其诊断价值（Z值分别1.05、0.94，P值均＞0.05）。

2.7 治疗及预后情况 本研究INCPH患者中57例（77.03%）给予内科综合治疗病情平稳，16例（21.62%）行内镜下治疗，9例（12.16%）行TIPS治疗，6例（8.11%）行脾切除+门奇静脉断流术，2例（2.70%）行肝移植术，目前随访未发现死亡病例。

3 讨论

本研究通过对经肝穿刺病理证实的INCPH患者与肝硬化门静脉高压患者的临床特点分析，发现INCPH患者肝功能评分相对较低，而门静脉高压相关并发症，如食管胃底静脉曲张破裂出血比例明显偏高，但腹水、肝性脑病等并发症相对少见。通过肝弹性检查所得的LSM可有效地协助诊断INCPH，AUC达0.92，有助于减少肝穿刺有创操作风险。

所有导致门静脉血流增加和/或血液回流至心脏受阻的因素都可以导致门静脉高压，而INCPH是导致门静脉高压的一种少见病因，属于肝内、窦前性非硬化性门静脉高压症，既往有非硬化门脉纤维化、肝门硬化症、特发性门脉高压症、不完全间隔肝硬化等命名［8］，2011年由Shouten等［9］荷兰专家在Hepatology统一命名为INCPH，也有学者［10］倾向命名为特发性非肝硬化肝内门静脉高压（idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension， NCIPH），以进一步明确阻塞部位在肝内。2019年血管性肝病研究小组定义了门静脉窦性血管疾病（porto-sinusoidal vascular disease，PSVD）［11］，即只需要存在门静脉闭塞病等典型病理表现，不再需要门静脉高压症的临床病史就可以做出诊断，因此该定义基于无肝硬化和存在典型门静脉闭塞等组织学改变，伴有或不伴有门静脉高压临床表现，并且可能同时合并自身免疫系统、血液系统或血栓前疾病等临床状况，因此PSVD的诊断包含了INCPH的门静脉高压前期、肝外门静脉血栓形成后确诊的INCPH以及合并脂肪肝、病毒性肝炎等其他肝病患者。目前，INCPH的诊断尚无统一标准。较早的是2002年日本卫生福利部INCPH研究委员会制定的诊断标准［12］，2015年欧洲肝病学会提出了新的诊断标准，但其基本标准类似，即门静脉高压症合并脾大、门静脉和肝静脉流出道通畅、肝功能正常或接近正常，肝活检无肝硬化或进展性肝纤维化表现，排除病毒性、酒精性等其他病因。

但INCPH的发病机制尚不明确，考虑可能与慢性感染、免疫紊乱、药物毒物损伤、遗传倾向相关、血栓形成等因素导致的门静脉中小分支闭塞，引起的门静脉血流阻力增加［13-14］。其中在东方国家患者中，慢性腹部感染被认为是最重要病因，肠源性促炎因子可能导致非肝硬化肝内门静脉高压症的微血管闭塞，来自印度INCPH患者中成人腹腔疾病的发病率为16%［15］。而在西方患者则是血栓形成，有研究［16］提示INCPH中ADAMTS 13缺乏是導致肝内门静脉分支内血小板微血栓形成，进而导致其闭塞的主要原因。此外，长期接触毒素或药物也被认定为INCPH的原因，目前与INCPH相关的最常见免疫抑制剂是硫嘌呤［17］。一项针对西孟加拉邦6个地区248例因饮用砷污染水而导致慢性砷中毒患者的研究［18］中，发现33.3%的患者出现门静脉高压表现，其中69例患者行肝活检，有63例诊断为INCPH。

INCPH患者起病隐匿，部分患者以门静脉高压及其并发症就诊，高达1/3的INCPH患者的肝静脉压力梯度正常。可表现为食管胃底静脉曲张破裂出血、脾功能亢进等，而不伴有显著肝功能失代偿，病程中较少出现腹水、肝性脑病等并发症。在本研究中，46.55%患者起病时无明显症状，而经体检发现异常后进一步检查确诊，出现阳性症状的患者中则以消化道出血最为常见，占比34.48%，其他首发症状则为腹胀、乏力、消瘦等非特异性表现。

INCPH较少出现严重肝脏失代偿。本研究中通过与肝硬化患者对比，发现INCPH患者肝损伤指标、肝功能评分较肝硬化患者轻，合成功能指标如Alb、PT、FIB等优于肝硬化患者，Child-Pugh A级占比高达79.73%，明显高于肝硬化患者，但其胃镜表现明显较肝硬化患者重，合并消化道出血比例高达62.16%，而腹水发生率仅为36.49%，且无合并肝性脑病者。

INCPH的病理相对缺乏特征性表现，通常观察到的组织学特征包括门静脉改变，如门旁分流血管、门静脉残余、门静脉数量增加和闭塞性门静脉病，以及小叶病变，包括结节再生、窦状扩张、实质引流静脉增加和不完全纤维隔膜，其中闭塞性门静脉病通常被视为INCPH的标志性特征［19］。本研究通过对74例患者的肝穿刺病理分析发现，89.19%患者表现为典型的闭塞性门静脉病，39.19%患者形成门静脉交通支，另外可表现为汇管区间质纤维化、间质炎症轻、窦周纤维化等表现，所有病理表现均未发现肝纤维化、肝硬化征象。

需要注意的是，由于临床表现均可能以门静脉高压为主，因此INCPH和肝硬化患者临床鉴别存在一定的困难，有研究［20］发现在接受肝活检的62例隐源性慢性肝病患者中，30例（48%）患有INCPH。在印度北部的一系列研究［21］中，87例患者在肝移植前被诊断为隐源性肝硬化，其中10例患者经活检后被诊断为INCPH。本研究中有43.24%患者在病程中曾被误诊为“隐源性”肝硬化，可能需要肝穿刺活检协助诊断。但肝穿刺活检是一种有创诊断方法，存在肝包膜下出血、感染等风险，且部分患者因PLT减低等情况，出血风险进一步增加，因此难以推广。而本研究发现INCPH患者的LSM、APRI评分、FIB-4指数明显偏低，利用上述无创性指标进行ROC曲线分析，对INCPH与肝硬化患者进行鉴别诊断，发现其对INCPH具有很好的诊断价值，尤其是LSM的AUC可达到0.92，且具有较高的敏感度、特异度，优于FIB-4、APRI。既往研究［22］也表明，INCPH患者LSM正常或轻度升高多不超过10 kPa。有研究［23］报道39例INCPH患者平均LSM为（8.4±3.3）kPa，仅2例超过13.6 kPa，远低于肝硬化患者的（40.9±20.5）kPa（P=0.005），与本研究结果相符。LSM可通过肝弹性检查无创性简易获取，提示如临床遇到以门静脉高压表现为主、肝损伤相对较轻，且LSM＜14.5 kPa的患者，需高度考虑诊断INCPH。

由于INCPH患者以门静脉高压为主，缺乏严重肝损伤表现，因此推荐参照肝硬化门静脉高压症的治疗方法，多数可通过内科综合治疗、内镜下治疗缓解。本研究中，89.19%经上述综合治疗后病情得到控制，仅10.81%患者行外科手术治疗。INCPH也可能发展到终末期肝病，如发生肝衰竭、肝性脑病和肝肺综合征等并发症，则考虑存在肝移植适应证［24］。

與以往其他相关研究对比，本研究纳入了较大样本量的INCPH患者，且均经病理检查确诊，在临床特点分析中，包含了Child-Pugh评分、MELD评分、ARPI评分、FIB-4指数等多种参数，并构建了ROC曲线评估无创指标对INCPH的鉴别诊断价值，具有一定的创新性。然而本研究也有一定的局限性，首先本研究为单中心数据，结果可能存在一定偏倚；其次，本研究为回顾性研究，缺少对患者的干预，未来可能需要多中心、前瞻性研究进一步验证。此外本研究中行肝静脉压力梯度测定患者数量较少，无法进行相应统计分析。

综上所述，INCPH患者起病较隐匿，门静脉高压相关并发症，尤其是消化道出血比例较高，而肝功能多正常，LSM＜14.5 kPa，临床遇到此类患者需警惕INCPH可能，必要时行肝穿刺检查进一步明确，以避免漏诊、误诊。

伦理学声明：本研究方案于2022年1月24日经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：京佑科伦字［2022］010号。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：张月宁、张晶负责课题设计，文章修改及最后定稿；韦新焕负责统计分析，初稿撰写；张志丽、刘焱、范丽娟、宋健参与收集及整理数据、统计分析。韦新焕、张晶对本文贡献等同，为共同第一作者。

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收稿日期：

2022-11-30；錄用日期：2023-01-09

本文编辑：王莹

引证本文：

WEI XH， ZHANG J， ZHANG ZL，  et al.

Clinical features of idiopathic non-cirrhotic portal hypertension： An analysis of 74 patients［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（7）： 1570-1577.

韦新焕， 张晶， 张志丽，  等.

74例特发性非硬化性门静脉高压症患者的临床特征分析

［J］. 临床肝胆病杂志， 2023， 39（7）： 1570-1577.