治疗耐药鲍曼不动杆菌的抗菌新药

蔺飞 凌保东

摘要：耐药鲍曼不动杆菌导致的院内感染暴发给临床治疗带来极大挑战，因此迫切需要开发新型抗菌药物。本文就近年来研究开发或批准上市治疗耐药鲍曼不动杆菌的抗菌新药，包括β-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类及新型抗菌药物进行综述。

关键词：碳青霉烯類耐药鲍曼不动杆菌；新型抗菌药物

中图分类号：R978.1文献标志码：A

Abstract The treatment of nosocomial infection that caused by drug-resistant Acinetobacter baumannii has great challenges， and thus it is urgent to develop new antimicrobial agents. This review focuses on the new antibacterial drugs which were developed or approved in recent years for killing the drug-resistant A. baumannii， including β-lactamase inhibitors， cephalosporins， aminoglycosides， quinolones， and others.

Key words Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; Novel antibacterial drugs

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，AB）是导致院内感染的一种重要的条件致病菌，对多种抗菌药物具有耐药性，且有较高耐药率[1]。鲍曼不动杆菌具有多种耐药机制，包括：产生灭活酶、外排泵作用、降低细胞膜通透性、靶点改变、基因水平转移和生物被膜形成等。这些机制使得鲍曼不动杆菌成为导致临床感染的“超级细菌”之一。碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant A. baumannii， CRAB）是2017年WHO发布的首份抗生素耐药“重点病原体”清单中对人类健康构成最大威胁，急需开发新抗生素的12种重点耐药细菌之一。目前临床CRAB耐药已呈现多重耐药、泛耐药甚至全耐药发展趋势，常导致院内感染暴发；而治疗感染的抗菌药物选择越来越少，作为治疗CRAB最后一道防线的多黏菌素和替加环素也出现了耐药菌株，给人类健康构成极大威胁，亟待开发抗菌新药应对这一挑战。本文收集了近年来正在研究开发或者批准上市的抗菌新药，包括β-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类及新型抗菌药物的相关信息，进行综述[2-4]。

1 头孢菌素类

头孢地尔（cefiderocol，S-649266）是继第五代头孢菌素头孢吡罗和头孢洛林之后开发的新型头孢菌素类药物，是具有邻苯二酚结构的铁载体头孢菌素，有广谱抗菌活性。作用机制主要与邻苯二酚结构作为载体与胞外游离Fe3+结合，从而通过铁转运蛋白转运进入细菌细胞内，形成细胞内高浓度，继而与青霉素结合蛋白3（penicillin-binding protein 3， PBP3）结合，使细菌形成丝状体而溶解死亡；此外，还通过形成细胞外铁缺乏环境，从而发挥抗菌作用。该结构可避免外膜孔道蛋白关闭和主动外排泵外排导致的耐药，其对丝氨酸酶（serine-β-lactamase， SBLs）和金属酶（metallo-β-lactamase， MBLs）具有较好稳定性，但单用可诱导耐药[5]。作用机制主要是结合并抑制AB的PBP3，展现出对包括CRAB在内的菌株有较强的抗菌活性；对多重耐药（multidrug-resistant，MDR） AB的MIC范围为0.015～＞256 μg/mL，MIC50值为0.25 μg/mL；对美罗培南不敏感AB的MIC范围为0.002～64 μg/mL，MIC50值为0.25 μg/mL[6]。

2 β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶是一种可水解破坏β-内酰胺环从而使β-内酰胺类抗生素失活的蛋白。根据其氨基酸序列不同可将β-内酰胺酶分为A、B、C 和 D 等4类。A、C 和 D 类酶因为丝氨酸活性位点表达催化活性而又被称为SBLs。克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦可抑制SBLs活性。另外，B类酶因为活性位点金属Zn2+表达催化活性而被称为MBLs。目前新型β-内酰胺酶抑制剂主要分为二氮杂二环辛酮类（diazabicyclooctanes，DBOs）、硼酸类、吡啶烟酰胺类及青霉酸砜类等几类，这几类药物除了抑制SBLs外，部分可抑制MBLs[7-8]。

2.1 DBOs抑制剂

DBOs抑制剂包括阿维巴坦、瑞来巴坦、杜洛巴坦、WCK5153、齐特巴坦、WCK4234、ANT3310和Nacubactam。

阿维巴坦是DBOs第一个药物，通过与丝氨酸残基形成可逆的共价结合物，而使β-内酰胺酶处于抑制状态，但不水解酶。能抑制A 类（包括ESBLs和KPC）和C类酶。与头孢他啶、氨曲南、头孢洛林组成复合制剂已经批准用于临床[9]，但因AB复杂的耐药机制，故其对AB活性较差。头孢他啶/阿维巴坦对100株亚胺培南耐药AB的MIC90＞64 μg/mL，MIC≤4 μg/mL菌株仅1%[10]。且其口服前体药物ARX1796（又称AV-006）处于开发之中[11]。

瑞来巴坦其因具有2位羰基上的哌啶环区而别于阿维巴坦；且结构中双环脲核和哌啶氨基结构是其酶抑制活性的作用结构，但也导致其不稳定，尤其是在碱性或亲核试剂中。对A类（包括ESBLs和KPC）和C类（AmpC酶）有抑制活性。与亚胺培南/西司他汀按照1∶2配比组成复合制剂，扩大亚胺培南的抗菌谱，提高对各种产β-内酰胺酶革兰阴性杆菌抗菌活性。药动学参数与亚胺培南相似，联用时不影响亚胺培南药动学参数[12]。对72株AB的MIC50为4 μg/mL，MIC90＞32 μg/mL，MIC范围为0.12～＞32 μg/mL；对39株亚胺培南不敏感AB的MIC90为32 μg/mL，MIC90＞32 μg/mL，MIC范围为4～＞32 μg/mL[13]。

杜洛巴坦（durlobactam，ETX2514）能有效抑制 A、C 和 D类酶，兼具PBP2抑制作用。对AB具有抗菌活性，与舒巴坦按照4∶1组成复合制剂SUL-DUR可加强对细菌细胞壁的抑制作用，从而恢复MDRAB和CRAB对舒巴坦的敏感性，使舒巴坦对CRAB的抗菌活性增强8～64倍[14]。舒巴坦/杜洛巴坦对246株CRAB的MIC50/90值为1/4和2/4 μg/mL [15]。

WCK5153 和齐特巴坦（Zidebactam，WCK 5107）具有双环酰肼（bicyclo-acyl hydrazide，BCH）结构，不仅抑制A、C、D类酶，同时对AB的PBP2兼具较高抑制能力和高亲和力。无内在杀菌作用，但与舒巴坦和头孢吡肟（头孢吡肟/齐特巴坦也被称为WCK5222）联合增强其抑制细胞壁合成。研究显示头孢吡肟及舒巴坦对产OXA-23 CRAB的MIC值为64和16 μg/mL，联合8 μg/mL齐特巴坦或WCK5153分别使MIC降低4倍和8倍，降低为16和2 μg/mL[16]。WCK 5153和齐特巴坦对19606及产OXA-23 CRAB的MIC值均≥1024 μg/mL，WCK 5153和齐特巴坦可增强β-内酰胺类抗菌药物对产OXA-23 CRAB菌株抗菌活性[17]。

WCK4234可抑制A、C、D类酶，与美罗培南和亚胺培南联合显示出较强的D类酶抑制活性，可将美罗培南MIC值降低8～40倍。对碳青霉烯类敏感菌株和产AmpC酶及MBLs菌株基本无活性。产ESBLs的AB菌株对美罗培南/WCK4234（也称WCK5999）MIC值高于不产酶菌株[18-19]。46株AB对美罗培南及联合4和8 μg/mL WCK4234的MIC90分别为＞16、4和2 μg/mL。76株CRAB对美罗培南联合4和8 μg/mL WCK4234的MIC90分别为2和4 μg/mL；WCK4234恢复碳青霉烯类抗菌药物对产OXA-23、OXA-24/40、OXA-58和OXA-51 AB的活性[18]。

ANT3310通过氟原子取代DBOs结构中的酰胺基，从而增加了药物的透过性，可抑制A、C和D类酶[20]。是首个同时对碳青霉烯耐药肠杆菌和CRAB有效的DBOs，联合美罗培南对产OXA-23 AB的MIC为2 μg/mL[21]。

Nacubactam（RG6080/OP0595）可抑制A、C和部分D类酶。此外，它与PBP2有亲和力，具有MBLs抑制活性。复合制剂美罗培南/nacubactam（FPI1465，1∶1）增强了对A类酶的抑制活性，但对AB抗菌活性与美罗培南相似，对429株AB的MIC值＞32 μg/mL [22-23]。

头孢泊肟酯-ETX0282是迄今为止唯一一种口服DBOs。ETX0282是ETX1317前体药物，对A、C和D类酶均有抑制活性[8]。但尚无对AB的研究。

2.2 硼酸类

硼酸类主要有vaborbactam、taniborbactam、QPX7728、头孢泊肟酯-ETX0282和VNRX-7145。

Vaborbactam（RPX7009）具有环硼酸基结构和高度SBLs亲和力。环硼酸基结构可增强抗菌活性，且含有的亲电基硼原子与SBLs形成可逆共价键，从而抑制活性。 此外，也可通过结合PBPs而抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥抗菌作用。可抑制A 类和C类。其与美罗培南按照1：1组合成复合制剂，保护美罗培南不受某些SBLs水解同时增强对PBPs的作用，扩大其抗菌谱[12]。此外，药动学特性与美罗培南类似，但不影响后者的代谢。136株亚胺培南不敏感的AB对美罗培南/vaborbactam的MIC50与MIC90分别为＞32 μg/mL和＞32 μg/mL[24]。

Taniborbactam（VNRX-5133）通过共价结合丝氨酸残基产生酶水解作用从而抑制SBLs，同时也通过环硼酸基竞争性结合锌结合位点从而抑制MBLs。可抑制A、B、C和D类酶，包括ESBLs、OXA、KPC、NDM、SPM、GIM和VIM。头孢吡肟/taniborbactam可抑制99%产ESBLs菌株和93%美罗培南耐药菌株[25]。此外，taniborbactam可降低产OXA酶AB对头孢吡肟MIC，但MIC仍維持在4或8 μg/mL左右；而对于产NDM AB则无效[26]。

VNRX-7145对C、D类酶有较强抑制活性。VNRX-7145在体内转化为活性的VNRX-5236。与头孢布烯组成复合制剂，VNRX-5236使头孢布烯耐药菌株MIC降低2倍[11]。该药尚无对AB的研究。

QPX7728可抑制SBLs和MBLs[27]，增强美罗培南、头孢唑肟、哌拉西林和头孢吡肟对CRAB的活性[26]。主要与头孢布烯、泰比培南和美罗培南组合成口服或静脉复合制剂。泰比培南/QPX7728比头孢布烯/QPX7728抗菌活性更强，但泰比培南透过率较低，因此临床疗效差。QPX7728口服生物利用度为43%～53%，且存在剂量饱和现象。QPX7728比其他口服β-内酰胺酶抑制剂ETX0282、VNRX1745、ARX1796具有更广谱的酶抑制活性[11]。美罗培南/ QPX7728对268株AB的MIC50与MIC90随着QPX7728浓度从1～16 μg/mL上升而分别从16和＞64 μg/mL降低到0.25和4 μg/mL[28]。

2.3 青霉烷砜类

青霉烷砜类包括enmetazobactam和LN-1-255。

Enmetazobactam的结构与他唑巴坦相似，但含有的单个甲基使其电荷为净中性电荷，促进其穿过细菌壁。这种结构差异使得enmetazobactam比他唑巴坦在A类酶活性位点形成更多氢键，导致其灭活延迟。与头孢吡肟联合组成的头孢吡肟/enmetazobactam对A、C和D类酶有活性。研究显示头孢吡肟/enmetazobactam对225株碳青霉烯类不敏感AB的MIC范围及MIC50/90分别是≤0.03～＞64 μg/mL、＞64及＞64 μg/mL；这可能与OXA-23和OXA-24/40 存在具有关系[10]。

LN-1-255具有邻苯二酚基团，通过铁吸收系统增加药物进入细胞内，从而发挥作用。可抑制A、C和D类酶活性；主要抑制D类酶活性而增强碳青霉烯类抗菌效果。能明显抑制CRAB（产OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58、OXA-143和OXA-235）。亚胺培南/LN-1-255减少产D类酶AB小鼠肺炎模型的细菌载量[29]。亚胺培南在联合4 μg/mL LN-1-255时MIC降低了8倍和32倍，联合16 μg/mL LN-1-255时MIC降低了32倍和128倍[29]。

2.4 吡啶烟酰胺类

吡啶烟酰胺类目前仅有ZN148。

ZN148是一种具有锌螯合物三（2-吡啶基甲基）胺（tris-picolylamine， TPA）结构的合成模块化MBLs抑制剂，体内外均有良好抗菌活性[30]。TPA是一种已知的亲脂性锌螯合物，具有高Zn2+亲和力（1011M），通过去除活性位点的Zn2+，从而不可逆的抑制MBLs活性。ZN148通过n -甲基酰胺键与亲水葡萄糖侧链葡胺共价连接，降低TPA亲脂性和毒性。ZN148对MBLs有时间依赖性抑制作用，并能去除。ZN148使6株产NDM-1的AB菌株中的4株对美罗培南MIC值降低了2倍[30]。

3 四环素衍生物

四环素类衍生物甘氨酰胺类抗菌药物替加环素的研发和临床使用，与多黏菌素一起作为临床革兰阴性耐药细菌感染治疗的最后一道防线，使该类新药的研发受到了极大关注。

依拉环素（eravacycline，TP-434）是一种全合成的新型氟环素，具有四环素核心和C7位氟原子及D环上C-9 吡咯烷酮乙酰胺基两种独特化学修饰[31]。吡咯烷酮乙酰胺基增加与细菌核糖体结合和空间位阻，并抑制细菌蛋白质合成，使其具有对包括产ESBLs肠杆菌和不动杆菌的广谱抗菌活性。但大多数四环素耐药机制包括获得性外排泵（如TetA和TetB）及核糖体保护蛋白（如TetM）对其无作用。可口服和静脉给药，在血清和组织中浓度高，特别是肺中，且耐受性也更好，优于替加环素。对AB的MIC90比替加环素小2倍，依拉环素对79株CRAB的MIC90为2 μg/mL[32]。此外，MIC值也明显低于亚胺培南、美罗培南、头孢菌素和氟喹诺酮类抗菌药物[33]。

奥玛环素（omadacycline，PTK 0796）是一种新型9-氨甲基环素类，是米诺环素半合成衍生物。具有广谱抗菌活性，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原体和多种耐药菌株。制剂为甲苯磺酸盐，可静脉和口服，前者用于住院治疗，后者用于出院后序贯治疗。奥玛环素对AB具有良好抗菌活性，所有菌株MIC≤8 μg/mL，对碳青霉烯敏感菌株MIC90为1 μg/mL，而碳青霉烯耐药菌株MIC90为4 μg/mL[34-35]。

4 氨基糖苷类

普拉米星（plazomicin，ACHN-490）是西索米星（sisomicin）结构改造而成的新一代半合成氨基糖苷类，作用机制和其他氨基糖苷类相同。通过改造避免被氨基糖苷钝化酶破坏而失去活性。并且肾毒性明显低于前几代氨基糖苷类药物。抗菌活性活性比阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素更强，其MIC90降低了2～4倍[36]。对碳青霉烯敏感AB的MIC值为0.5～16 μg/mL；CRAB的MIC值为0.5～64 μg/mL；普拉米星可联合其他抗生素（主要是碳青霉烯类）治疗AB（包括碳青霉烯类耐药菌株）[37]。

阿普霉素（apramycin，EBL-1003）具有单取代脱氧链霉胺结构的新型氨基糖苷类。该结构使得阿普霉素对氨基糖苷常见耐药机制包括氨基糖苷修饰酶和16S rRNA甲基转移酶耐药菌株仍敏感，但对aac（3）-IV基因介导耐药菌株仍耐药。阿普霉素对AB及大肠埃希菌等多种细菌都有良好的抗菌活性，尤其是对MDR和泛耐药的革兰阴性菌比妥布霉素和阿米卡星具有更好的抗菌活性，但不建议单独使用。阿普霉素对细菌细胞质、线粒体、核糖体选择性较高，耳毒性较低[38]。100株AB对阿普霉素、庆大霉素和阿米卡星的MIC90分别为16、＞64、＞64 μg/mL[39]。

5 喹诺酮类

德拉沙星（delafloxacin，ABT-492）是一种阴离子型氟喹诺酮类抗菌药物，作用机制是通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅳ和DNA解旋酶，从而抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组。对耐药菌具有强大抗菌活性。可静脉或口服给药，体外诱导突实验发现德拉沙星与其他喹诺酮类抗菌药物间存在交叉耐药。但有研究发现部分喹诺酮类耐药临床分离菌株对德拉沙星仍然敏感。对139株AB的MIC50和MIC90分别为4 和16 μg/mL[24]。

Lascufloxacin（KRP-AM1977）是一种具有三个氟原子的新型喹诺酮类。作用机制与其他喹诺酮类抗菌药物一样，在肺部具有较高浓度和较好的组织透过率，尤其是头颈部组织透过率优于左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星。有研究顯示其对亚胺培南不敏感的肺炎克雷伯菌、AB、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌的活性小于35%[24，40]。对139株AB的MIC50和MIC90分别为8和16 μg/mL[24]。

6 多黏菌素类似物

SPR741（NAB741）是一种类似多黏菌素B的新型阳离子肽，保留了多黏菌素B环肽部分，减少了肽线性分子中的2个阳离子残基从而降低分子净正电荷与乙酰基代替肽N端脂肪酸等结构优化改造，使SPR741保留增加革兰阴性菌外膜通透性同时显著降低肾毒性。SPR741与革兰阴性菌中脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）作用，导致细菌外膜结构紊乱。SPR741与常规抗菌药物合用时增强常规抗菌药物抗菌活性，降低MIC。与利福平可以降低小鼠AB肺炎模型的细菌负荷[41]。

NAB739屬于多黏菌素衍生物。研究发现NAB739联合利福平对多黏菌素耐药AB具有增效作用，且具有更好耐受性和更有效。NAB739联合利福平对AB的FIC为0.09～0.19。此外，NAB739联合美罗培南对5株对美罗培南和多黏菌素同时耐药的菌株中的4株具有增效作用[42]。

SPR206属于多黏菌素类似物，SPR206通过对LPS的破坏而显示出对MDR革兰阴性菌、替加环素耐药和多黏菌素耐药菌抗菌活性；且抗菌活性是多黏菌素B的2～4倍[43]。SPR206对产OXA酶AB的MIC50和MIC90分别为0.064 μg/mL和0.125 μg/mL[43]。

7 LpxC抑制剂

在大多数革兰阴性菌中，LPS是底物脂质A经过UDP-3-O-（R-羟基十四酰）-N-乙酰氨基葡糖脱乙酰基酶（UDP-[3-O-（R）-3-hydroxymyristoyl]-N-acetylglucosamine deacetylase， LpxC）催化而合成；而LpxC是脂质A 生物合成中的限速酶，抑制LpxC可阻断LPS正常装配，导致LPS合成减少，使细菌外膜通透性增加，甚至使细菌裂解死亡；还可增加抗菌药物进入细菌体内，使菌体内的抗菌药物浓度增加，从而杀灭细菌[44]。目前研究发现的LpxC抑制剂主要分为异羟肟酸类、磷酸类、脂肪族羧酸和两性苯甲酸类、乙内酰脲类、尿嘧啶核苷类及包括非异羟肟酸类在内的其他类型LpxC抑制剂等6大类。LpxC抑制剂具有良好的药动学特征和耐受性，可作为一种潜在的治疗药物用于治疗医院环境中革兰阴性菌导致的严重感染。最近合成的几种基于联苯乙炔的LpxC抑制剂显示出对MDRAB良好的抗菌活性。

LPC-058是第一个对AB ATCC17978菌株显示有效抗菌活性的LpxC抑制剂；但LPC-058仅对缺乏明确耐药机制标准菌株显示抗菌活性。LPC-058因其具有二氟甲基-异丙基-苏羟酸酯和线性联苯-二乙炔尾基，从而表现出最广泛的抗菌活性，对AB的MIC50和MIC90值分别为0.25和1 μg/mL；对非多重耐药AB的MIC50和MIC90值分别为0.25和0.5 μg/mL；对多重耐药AB的MIC50和MIC90值分别为0.25和1 μg/mL。LPC-058对产OXA-23的AB抑菌活性≤4 MIC。LPC-058与β-内酰胺类、阿米卡星和环丙沙星组合对AB也具有协同作用[45]。

LPC-087结构上比LPC-058多1个吗啉基团，对AB的MIC50和MIC90值分别为2和32 μg/mL；对非多重耐药AB的MIC50和MIC90值分别为1和2 μg/mL；对多重耐药AB 的MIC50和MIC90值分别为1和32 μg/mL[45]。

PF-5081090抑制脂质A的生物合成，显著增加细胞通透性。PF-5081090浓度为32 mg/L时，增加利福平、万古霉素、阿奇霉素、亚胺培南和阿米卡星对AB的敏感性[46]。

8    小结

鲍曼不动杆菌的耐药性问题已经成为临床感染治疗面临的一个巨大的挑战。即使是作为最后一道防线的替加环素和多黏菌素近年来也出现了耐药菌株。目前许多正在进行研发的新型抗菌药物为耐药AB的治疗提供了新的选择，并且这些药物中很多均对AB显示出了较好的抗菌活性。但由于研发中的大部分药物多是通过对已有抗菌药物结构修饰所得，加之AB具有强大的适应性耐药机制，因此需要警惕其对新型抗菌药物产生耐药。故我们在关注新型抗菌药物研发同时，应规范抗菌药物合理使用，减缓耐药性的产生。此外，新型抗菌药物的研发品种中占多数是起增效作用的β-内酰胺酶抑制，而不是具有单独抗菌活性的抗菌药物。β-内酰胺酶抑制均对AB具有较好的抗菌活性，尤其是对各种耐药细菌；但是其主要抑制SBLs，仅ZN148和taniborbactam对MBLs具有抑制作用，而MBLs是导致“超级细菌”的原因之一。另外，头孢菌素类、四环素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、多黏菌素类似物和LpxC抑制剂也对各种耐药AB显示出较好的抗菌活性。上述的抗菌药物中除了阿维巴坦、瑞来巴坦、头孢地尔、依拉环素、奥玛环素、普拉米星、阿普霉素和德拉沙星已经上市，且仅阿维巴坦、依拉环素和奥玛环素在国内上市。而其他的抗菌药物尚在研究当中，距离进入临床尚有较长时间。面对如此情况，除了对现有抗菌药物进行结构修饰以外，我们尚可从我国传统中药中筛选具有抗菌药物增效作用的中药单体，并通过化学结构修饰优化增加活性，从而增加耐药细菌治疗时的选择。

参 考 文 献

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基金项目：国家自然科学基金委项目（No. 81373454）

作者简介：蔺飞，男，生于1992年，藥师，研究方向为细菌耐药机制与抗菌药物合理应用，E-mail： loganfeilin@hotmail.com