挖掘药物研发史启迪学生创新思维

刘波 陶娜 罗娅 刘涛 李菲 李利生

摘 要：药物是来源于人类的实践，人类在大自然的不断探索中创造了原始的医药。现代药物是人类社会智慧的结晶，从天然药物到化学制药，再到生物制药，药物对全人类的健康发展，种族繁衍、发展，有着巨大贡献。药理学是一门研究药物的主要学科，研究药物与机体（包括病原体）之间的相互作用和作用规律。《药理学》教科书上对临床多发病及高发病治疗药物的体内过程、药理作用、临床应用、不良反应均进行了详细的介绍，但是遗憾的是缺少了药物研发史的简介。在课堂教学中融入药物研发史，不仅可以增加课堂趣味性，还能启发学生的科研创新思维。很多药理学教师苦于寻找药物研发史，本文对阿司匹林、青霉素、卡托普利三种药物的研发史进行了陈述，以期为药理学相关章节的教学提供有利的素材和借鉴。

关键词：药物研发

中图分类号：G4     文献标识码：A      doi：10.19311/j.cnki.16723198.2023.10.078

1 阿司匹林的研发史

人类在大自然的实践中积累了很多智慧，人类很早就认识到柳树类植物的药用价值。古苏美尔人记载：柳叶可缓解关节炎。古埃及最古老的《埃伯斯纸草文稿》医学文献记录：柳树可消炎镇痛。古希腊医师希波克拉底给妇女服用柳叶煎茶以减轻分娩之痛。在中国，《神农本草经》亦有记载：“柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛”。《本草纲目》记载：“柳叶煎之，可疗心腹内血、止痛，治疥疮；柳枝和根皮，煮酒，漱齿痛，煎服制黄疸白浊；柳絮止血、治湿痺，四肢挛急”。1758年英国人Edward Stone发现柳树皮能改善疟疾引起的发热、肌痛、头痛等症状。17、18世纪，随着有机化学的发展，人们逐渐意识到：植物的药效是基于其含有特殊的有机分子。于是人们寻找柳树皮里到底存在含有的特殊有机分子。1828年，法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria从柳树皮里分离、提纯出活性成分，取名为“水杨苷”。10年后，意大利化学家Raffaele Piria发现，水杨苷水解、氧化变成的水杨酸，药效要比水杨苷更好，但水杨酸是一种中强酸，副作用大，会灼痛消化道，对胃的刺激性大。为了解决这个问题，1853年法国化学家Charles Gerhardt尝试从绣线菊中提炼出来的水杨酸与乙酸和乙酰结合起来。但遗憾的是，他还没有来得及对这种合成药物进行验证，就去世了。1876年， John Maclagan在《柳叶刀》发表首个水杨酸盐类的临床研究，表明水杨苷能缓解风湿患者的发热和关节炎。自此，水杨酸钠开始用于解热镇痛，以及关节炎、痛风等疾病的治疗。1897年，德国化学家Felix Hoffman为了减少水杨苷的副作用，帮助父亲解除风湿病之苦，用水杨酸与醋酐反应，合成了副作用较少的乙酰水杨酸，这就是沿用至今的阿司匹林。1899年3月6日，阿司匹林通过发明专利申请，阿司匹林的临床试验也于1899年取得成功，德国拜耳公司开始了正式生产，商品名为阿司匹林（Aspirin）。

虽然阿司匹林的历史比较悠久，但人们对它功能的认知仅停留在解热、镇痛、抗炎上。20世纪40年代，美国加州耳鼻喉科医生Lawrence L. Craven发现：很多扁桃体炎的患者大剂量服用阿司匹林后流血不止。Lawrence L. Craven却因此联想到阿司匹林可能具有抗凝的作用，有可能应用于心肌梗塞的预防。临床实践发现阿司匹林确实能降低老年男性心脏病和脑卒中的发病率。Lawrence L. Craven将这一发现发表了论文，但是由于数据粗略，发表期刊不夠有名，没引起关注。1971年，是阿司匹林在临床应用上极其重要的一年。英国药理学家John Vane通过实验证实阿司匹林能够预防血小板凝集，减轻血栓带来的危险，同时也发现阿司匹林的作用机制：主要是通过抑制环加氧酶，阻滞前列腺素的生物合成，继而缓解前列腺素引起的红、肿、热、痛。阿司匹林的神奇抗血栓之谜终于被揭开，这一发现也让他获得了1982年的诺贝尔生理学或医学奖。1988年，澳大利亚的Kune GA教授根据研究结果第一次提出阿司匹林可以预防癌症。2007年，一项随访长达24年、针对近8万名美国注册女护士的研究再次证实阿司匹林可以显著降低癌症患者死亡风险。2016年4月12日，由美国预防服务工作组编写的最终推荐认为，10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50岁至69岁人群应考虑服用低剂量阿司匹林来预防心血管病和结直肠癌。越来越多的研究发现阿司匹林还能治疗头痛、糖尿病、老年痴呆。

阿司匹林的研发来源于远古人类经验的继承，在不断探索实践中开出“新花”的典型药物。了解阿司匹林的研发史，可以指导学生如何在前人的工作基础上研发新的药物，并激励他们在药物的临床实践中善于用心研究和探索。

2 青霉素的研发史

我们知道“意外发现”在科学发现中扮演着重要的角色，最著名的例子是青霉素的发现。1928英国伦敦大学圣玛莉医学院细菌学教授 Alexander Fleming在培养“流感葡萄球菌”，其中一个培养皿被污染，产生了一种霉菌，形成了一个无细菌的圆环。Fleming教授敏锐地判断出这种霉菌孢子里一定含有某种抑制细菌生长的化学物质，将其称为“青霉素”。随后Fleming把这个现象发表在 1929 年 2 月 13 日的英国《实验病理学》杂志。但是，在当时这一重大发现并未引起关注。

青霉素能杀灭葡萄球菌，人们推测青霉素还有可能杀死其他致病菌。1940年，英国病理学家Howard Walter Florey和德国生物化学家Ernst Boris Chain 通过大量实验证明青霉素确实能够治疗多种细菌感染，并建立了从青霉菌培养液中提取青霉素的方法。随后，临床医生用青霉素成功治愈了败血症危重患者。当时正值二战期间，青霉素挽救了无数的生命，使得人类与细菌的斗争进入了新时代，为守护人类健康做出了巨大贡献。三位科学家因其杰出的贡献，共同获得了1945年的诺贝尔生理学或医学奖。

青霉素的发现看似于一场“意外”，实则意外皆是基于科学家长期知识的沉淀，加上善于观察和思考的结果。类似有这样传奇的药物研发史的还有氯丙嗪、磺胺、胺碘酮、硝酸甘油、华法林、洋地黄等。

3 卡托普利的研发史

1933年，在巴西圣保罗大学医学院实习的Mauricio Rocha e Silva与老师一起接诊了一位被巴西蝮蛇咬伤的患者。这位患者发生了低血压休克，情况危急，用尽所有的升压药，血压始终升不上，最终不治身亡。

于是Mauricio Rocha e Silva开始投身蛇毒的毒理学研究。1939年，他将蛇毒提取液注射到动物体内后，发现组胺、乙酰胆碱释放增加，进而使血管扩张、血压下降，这一现象说明蛇毒提取液里有一种物质能促进组胺和乙酰胆碱释放。1948年他成功地从蛇毒中提取出一种肽结构物质——缓激肽。然而，缓激肽制剂半衰期短，失效快，不能显著降压。

Sergio Ferreira早年就读于圣保罗大学医学院期间，听闻Mauricio Rocha e Silva教授发现缓激肽的故事，对蛇毒中缓激肽的研究也抱有极大的兴趣，于是来到Mauricio Rocha e Silva教授领导的药理系工作。1965年，巴西药理学家Sergio Ferreira在蛇毒的提取液里找到增强缓激肽作用的肽类物质，把其命名为缓激肽增强因子（bradykinin potentiating factor，BPF）。1952年， Leonard T. Skeggs从血液中分离出血管紧张素；1954年，又相继发现血管紧张素I（angiotensin I，Ang I）和血管紧张素II（angiotensin II，Ang II），同时发现血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）能催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。

1967年，英国皇家学院的KevinK. F. Ng发现血管紧张素I在肺循环而不是在血浆中转化成血管紧张素II的。KevinK. F. Ng和他的老师John Robert Vane教授研究发现促进血管紧张素I到血管紧张素II的转化，与介导缓激肽失活的酶都是ACE，同时确定BPF就是ACE抑制剂。

而蛇毒中这种神秘的BPF被Sergio Ferreira等人证实其实是一种由九种氨基酸组成的九肽化合物——替普罗肽（Teprotide），它具有较长的半衰期和较好的降压效果。然而，这种多肽化合物价格极其昂贵并且不能通过口服的方式给药，因此研究人员不得不尝试对其结构进行修饰和改造。通过基于构效关系的分析发现，BPF多肽末端的巯基具有高度抑制血管紧张素酶活性的药效。卡托普利就是基于蛇毒液中BPF多肽末端结构的“构效关系”开发而来。1975年卡托普利由美国施贵宝公司（现百时美施贵宝公司）的研究人员Miguel Ondtti、Bernard Rubin、David Cushman開发并于次年2月申请专利，卡托普利是最早通过基于结构的药物设计这一革命性理念而开发的药物之一，在药物化学发展史上具有重大意义。

4 药物研发史在教学中作用和实践

这些经典的小故事能增加课堂趣味性，使课堂变得生动，吸引学生的眼球，使枯燥的知识点变得有趣，同时也能开发和启迪学生的思维。作为药理学教师有必要充分的挖掘、利用各类药物的研发史，将药物研发史融入药理学教学。

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