慢性阻塞性肺疾病伴下消化道功能障碍机制研究进展

茹柯耶·努尔麦麦提 姜鹏

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种慢性气道炎症性疾病，有持续不可逆的气流受限和高发病率、高死亡率的特点[1]。预计在2030 年，COPD 将成为第三大最常见的死亡原因[2]。COPD 通常与消化系统的长期疾病交织在一起，导致患者病情持续恶化、病程延长，并增加了致死风险。其中便秘发病率较高，对患者运动功能和生活质量影响很大[3]。有研究通过观察清肺通腑汤治疗老年COPD 伴便秘的疗效，发现患者不仅便秘症状得到改善，其肺部、全身炎症反应及肺通气功能也都得到缓解[4]。可见COPD 与消化道功能障碍的病情进展具有高度协同性。另外Ludvigsson 等[5]报道，乳糜泻与COPD 呈正相关，两者共同的危险因素及乳糜泻中的慢性炎症和营养不良会延长COPD 的病程。因此，对于COPD 患者，早期防治相应消化道症状对于提高生活质量，改善疾病预后至关重要。近年来，COPD 常见的肺外并发症-下消化道功能障碍受到越来越多学者的关注，而现代医学也提出了“肺-肠轴”的概念，即肺部疾病会影响患者肠道的正常功能，反之，肠道功能异常也会影响肺功能。因此探讨两者相互关联的发病机制，对COPD 合并下消化道功能障碍的早期防治具有重要的临床意义。现就下消化道功能障碍与COPD 相关性及其发病机制研究进行综述，为COPD 的临床防治提供参考。

1 病理联系

组织胚胎学研究表明肺、气管与肠的结构来源是相同的，均由原始消化管内胚层分化发育而来。刘声等[6]研究发现，从胎龄9 周到出生前，自愿终止妊娠的案例揭示了人体胚胎的发育过程。他们观察到，在胚胎的早期阶段，肺和肠的上皮形态非常相似，而且上皮细胞的增殖和凋亡之间没有明显差异。在胚胎的不同阶段，肺和回肠、结肠上皮组织的活性蛋白物质之间没有明显差异。经过实验验证，证明了在胚胎发育的早期阶段，肺和回肠、结肠在组织细胞学方面存在着相似性。研究还揭示了在肺和大肠胚胎上皮细胞的形态和功能发生及发展过程中，存在着许多相似的基因表达谱信息。在初期，这两者的基因表达在上皮细胞形态发展方面有相似之处，但在后期，它们主要在功能方面存在差异[7]。肺部的表面活性蛋白A（SP-A）的主要功能是减少肺泡表面的张力，以保持肺泡的稳定和呼吸功能的正常运作。有研究[8]发现，结肠表面能够检测到与肺部基因序列相符的SP-A 蛋白。因此，可以推测SP-A 蛋白可能是肺和结肠在胚胎阶段共享的物质基础，而相同的组织起源决定了呼吸道与消化道在功能与病理上的密切联系。

2 菌群联系

肠道菌群（Gut microbiota，GM）作为存在于人体内的关键微生物群落，与机体之间维持着互惠共存的关系[9]。肠道微生物群具备多项关键的生理作用，如增强肠道屏障的完整性、抑制病原体的渗透、促进宿主摄取营养物质和能量、平衡宿主的免疫功能等[10]。肠道微生物群落一直维持着一种不断变化的平衡状态，一旦被干扰就可能引发一系列疾病。

COPD 的发展进程中，许多因素（如性别、体重指数、吸烟习惯以及反复使用抗生素）均会导致GM微生态的不平衡。由于COPD 急性发作，患者同时存在长期营养不良和免疫系统低下的情况，导致肠道黏膜对外来细菌的保护功能减弱，使得细菌更容易入侵人体并引发血液感染导致毒血症[11，12]。肠道微生态失衡是应用抗生素常见的副作用。如COPD患者在接受抗生素治疗时，常会出现与抗菌药物相关的腹泻（AAD），甚至可能引发肠道炎症[13]。同时，使用抗生素还容易导致耐药性菌株的传播，进而引发更多的耐药菌感染。COPD 患者出现肠道微生物群的失衡比例为40.26%，这一关联性不可忽视[14]。

GM 的变化与肺部疾病密切相关，相互影响[15]。郑秀丽等[16]亦发现同样结果，同时肠道疾病也可能对肺部微生物群落产生影响。此外，肺部和肠道微生物群落的演变存在某种程度的同步性。据研究表明，COPD 患者的肠道微生物组中双歧杆菌和乳酸杆菌的含量明显低于健康人群，同时COPD 急性恶化的发生率与有益菌的减少存在一定关联[17]。通常情况下，在肠道的微生物群落中，革兰阳性杆菌和革兰阴性杆菌均各有其优缺点。当肠道微生物群落不平衡时，占主导地位的革兰阳性杆菌数量减少，而占次要地位的革兰阴性杆菌增加，这一变化可以导致肠道潜在致病菌从肠道转移至口咽部，进而有可能通过呼吸道途径引发下呼吸道感染。感染是导致COPD 发展和恶化的主要原因，也是COPD 急性加重的主要触发因素。当肠道微生物群落不平衡时，增多的革兰氏阴性杆菌会释放大量毒素进入血液，然后通过下腔静脉返回右心房，进一步通过肺动脉和毛细血管灌注至肺部，导致肺部受到毒素损伤，从而促进COPD 的发生和进展[18]。肠道菌群失衡还可以通过共同黏膜免疫对COPD 的发生、发展产生影响[19]，即当肠道菌群不平衡时，可导致大量内毒素和炎症介质释放。这些物质通过受损的消化道黏膜免疫系统进入肺部，引发炎症反应，从而促进COPD 的发生或恶化[20]。此外，在临床实践中针对COPD 急性发作期常采用抗生素进行抗感染治疗，可抑制COPD 患者肠道内某些寄生菌的增殖，然而革兰氏阴性杆菌和霉菌却会相对繁殖，导致菌群的平衡被打破，进而引发一系列问题，如部分细菌细胞溶解，导致大量内毒素释放入血，从而引发次生的炎性反应。COPD 患者长期缺乏营养会导致肠道黏膜萎缩，这也是引发大肠杆菌迁徙感染的一个原因，同时，它也可能导致COPD急性恶化的发生[21]。有研究还发现，肠道微生物代谢产物氧化三甲胺可能会影响患者预后，是导致COPD 患者死亡的高危因素之一[22]。总之，肠道菌群失调与COPD 的病理改变互为因果，彼此影响。

3 黏膜免疫联系

因为肺和肠道的黏膜上皮同源，都来自胚胎时期的内胚层，使得它们形成了一个由黏膜相关淋巴组织组成的黏膜免疫系统。根据研究结果发现黏膜免疫具有局部免疫与共同免疫两个特点。所谓的共同黏膜免疫是指当黏膜某一区域的淋巴细胞被激活后，它们可以迁移到黏膜组织的其他部位，从而使得不同的黏膜部位能够协同发挥免疫应答[23]。郑榕等[24]认为肺肠共同黏膜免疫是通过淋巴细胞归巢为桥梁而建立的，而且黏膜免疫中免疫球蛋白、细胞因子是其物质基础。虽然肺与肠道距离上相差甚远，但是两者的共同黏膜免疫不仅可以共同防御，甚至还可能成为病理传变途径。肠道内的炎症信号分子可以通过肠道淋巴系统传播，并通过血液循环到达肺部，进一步加重哮喘患者的气道炎症反应。肠道内的黏膜系统通过IgA 对B 细胞和记忆T 细胞的调节起作用，导致从肠黏膜诱导的淋巴细胞在肺黏膜的效应位点上展现出防御功能，进而保护呼吸道[25]。李继红等[26]在治疗哮喘大鼠时观察到当肠道功能出现异常时，免疫反应可能通过黏膜淋巴细胞的归巢作用向呼吸道黏膜迁移，从而加剧哮喘症状，这一发现证实了肺肠黏膜免疫之间的关联。韩俊阁等[27]通过高氧环境刺激大鼠发现肺与大肠黏膜免疫功能共同下降，肺、肠黏膜分泌IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α 的含量均降低，说明肺肠在黏膜免疫应答上具有同步性。肺肠间的黏膜的同源性、黏膜免疫因子的同步性和黏膜免疫的相互传变可能是“肺-肠轴”的另一个机制。

4 物质联系

有研究表明肺和肠有物质相关性。内分泌化学物质的基础，如胆囊激素收缩素（CCK），具有刺激胰液中HCO3-分泌的作用，同时可增强胃肠道的蠕动。外源性的CCK 可以缓解SD 大鼠内毒素血症引起的肺动脉高压，被认为是理想的肺组织保护因子。血管活性肠肽（VIP）及降钙素相关基因肽（CGRP）广泛分布于肺和胃肠道，对支气管、肠道有舒缩双重调节作用[28]。郑秀丽等[29]通过用免疫组化法检测空白组和肠病组大鼠肺、心、肝、脾、肾、结肠组织的八肽胆囊收缩素（CCK8）、CGRP、P 物质（SP）、血管活性肠肽（Vasoactive injectinal peptide，VIP），发现肠病组大鼠的CCK8、CGRP、SP、VIP 在结肠和肺组织中的表达量变化有相关性，而在心、肝、脾、肾组织中却无明显相关性，说明肠病可特异性地影响肺，且对其他四个脏器无明显影响，证实了肺与肠存在着物质相关性。李立华等[30]研究观察了大鼠组织中相关物质的含量，在低氧、高氧和正常环境下，证实了肺、空肠、回肠以及结肠组织中VIP、SP、胆囊收缩素（CCK）的含量在不同环境下仍然表现出同步变化的特征。水通道蛋白（AQPs）在呼吸道、胃肠道上皮细胞中呈连续、不间断的分布特点以及在慢性阻塞性肺疾病（肺病）和腹泻（肠病）发病中的关键作用，提示AQP3 也是”肺肠”的物质基础之一[31]。也有研究从肠神经递质SP 和NO 的水平变化上再次证实了肺与肠是存在客观的物质相关性的，以此进一步证实了“肺-肠轴”理论的科学性[32]。

5 信号通路联系

多位学者的研究表明，肺部和肠道之间存在多种信号传递途径和传导机制。郑旭锐等[33]从细胞外信号的调节激酶通路入手，对“肺-肠轴”进行了探讨，并测定了不同模型组的大鼠肺部和肠道组织中细胞外信号调节激酶（ERK）mRNA 的表达变化。研究发现，肺部疾病的存在可能引起结肠组织中ERKmRNA 水平的增加，同时肠道疾病也可能对肺部组织中ERKmRNA 水平的升高产生影响。在肺肠同病的情况下，肺和结肠组织的ERKmRNA 表达显著增加，提示它们之间可能相互影响。王宝家等[34]在研究中观察到溃疡性结肠炎模型大鼠经历了肺部损伤，并且该损伤随着结肠病变的加重而加剧。这一发现与肺肠组织转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smads 信号蛋白的表达有关，表明TGF-β1/Smads 信号蛋白在结肠和肺的损伤修复中扮演着重要角色，这或许与“肠病及肺”的疾病变化有关。孙学刚等[35]研究发现LPS 引起肺与大肠TLR4 的基因转录、蛋白表达，导致TNF-α 表达增高并再通过旁分泌或体循环作用于其他组织细胞，引发内毒素血症。研究结果表明，内毒素引发肺部和肠道炎症反应可能与TLR4-TNF-2a 信号途径有关，这可能是它们共同的分子基础。在研究UC 大鼠模型的肺部组织时，盛益华等[36]发现了Bcl-2 和Bax 蛋白的表达情况以及肺组织细胞凋亡信号通路的异常，这可能是导致肠病和肺疾病的重要病理机制之一。核转录因子κB（NF-κB）是一种关键的转录调控蛋白，与哮喘的发病密切相关。NF-κB 信号传导途径能够刺激多种与哮喘相关的炎症因子基因的转录，进而引发炎症反应的发作，导致哮喘的发作或病情加重。研究者就肠道微生态与肺部免疫调节之间的关系和作用机制进行了探索，包括“治疗肺部”“治疗肠道”和“同时治疗肺肠”三个方面。研究发现，其中以同时治疗肺肠的效果最佳，其作用机制可能涉及到TLRs/NF-κB信号传导通路在肺部和肠道的免疫调节中的参与[37]。胡莉等[38]的研究表明银莱汤通过抑制IKKα、IKKβ 磷酸化和p65 核易位来抑制TNF-α 诱导的NF-κB 信号通路激活，明确了通过抑制TNF-α诱导的NF-κB 调节靶基因产物，可改善肺组织、肠组织的炎性损伤和病理变化，达到肺、肠同治目的。寇育乐等[39]研究发现肺肠合治法能够抑制肺泡巨噬细胞活化，减少炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-18 的激活和释放治疗急性肺损伤。研究结果证实其机制可能与调控NF-κB/NLRP3信号通路有关。VIP 可以调节肠道水液代谢，其调节作用是通过调控VIP/cAMP/PKA/AQP3 信号通路来实现的，王文霸及其团队[40]通过应用肺肠合并疗法来治疗ALI 大鼠，从治疗方法的角度得出了肺肠合并疗法可以减轻ALI 大鼠肺部组织水肿，对急性肺损伤有疗效的结论。这种效果的产生与VIP/cAMP/PKA 信号通路上调有关，进而促进AQP1、AQP5 基因的表达，以促进肺部组织水分代谢[41]。因此，可以认为VIP/cAMP/PKA 信号通路可能是肺-肠轴的“媒介”之一。

综上所述，“肺-肠轴”的理论得到了越来越多的临床实验和科研试验的证实，肺和肠道组织在生理上具有相同的胚胎起源，它们通过血液和淋巴循环相互连接。肠道和呼吸道黏膜一起形成了黏膜免疫的一部分，这两者的微生物群落变化呈现出协同作用。病理上肺与肠有着相同的物质基础和信号通路来引导肺病及肠、肠病及肺的病理机制，肺与大肠二者互相关联，相互影响，密不可分。因此，在治疗上要多器官联系，注重COPD 与消化道合病，重视“肺-肠轴”这一理念，将这两个因素紧密结合，采用肺肠同步疗法指导临床治疗，相比仅治疗COPD 或下消化道功能障碍，效果更为突出。