妊娠期接种COVID-19 疫苗对妊娠结局影响的研究进展

章敏，李权

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）严重威胁全人类的生命健康，是一个极其严重的全球性公共卫生问题[1]。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）每周疫情报告，截至2023 年1 月28 日，全球累积报告COVID-19 病例超过7.5 亿，死亡人数约680 万。截至2021 年3 月1日，仅在美国就有超过73 600 例孕妇感染新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-COV-2）[2]。除一般预防措施外，接种COVID-19 疫苗是预防和控制COVID-19 大流行的一种安全、简单且有效的方法。随着全球多种COVID-19 疫苗的上市，有关COVID-19 疫苗的安全性和有效性等问题引起人们的广泛关注。然而，由于孕产妇及哺乳期妇女的群体特殊性，在COVID-19 疫苗安全性及有效性的初步筛查试验中基本上都被排除在外，随着疫苗的推广，该群体接种人数有所增加，但COVID-19 疫苗在妊娠女性中的安全性数据仍相对较少。因此，本文从妊娠期接种COVID-19 疫苗的安全性、有效性及对妊娠结局的影响进行综述，为后续研究及临床观察提供一定参考。

1 妊娠期对SARS-COV-2 的易感性

妊娠期是指从成熟的卵子受精开始至胎儿及其附属物从母体完整娩出的生理过程。在这一过程中，妊娠期妇女在生理上将会发生一系列变化。比如，随着妊娠的进展，增大的子宫使膈肌上抬，导致胸腔容积减小，进而引起肺功能残气量减少、胸壁的顺应性降低[3]，加上妊娠期代谢增加、孕妇贫血及胎儿耗氧量增加等因素，可使孕妇处于相对缺氧状态。因此，孕妇通常需要增加呼吸频率和过度换气等途径来改善相对的缺氧状态。然而，SARS-COV-2 大多悬浮于空气中，且主要通过呼吸道途径传播，故过度换气会使妊娠妇女在相同的时间内吸入更多含病毒的空气[4]；此外，妊娠期机体清除病原体的能力主要依靠孕妇免疫系统的重新调节，辅助性T 细胞（helper T cell，Th 细胞）产生多种细胞因子，这些细胞因子具有调节免疫功能和炎症反应的作用，具有杀灭病原微生物和促进炎症作用的Th1 型细胞因子和具有抗炎作用的Th2 型细胞因子的分布在妊娠期发生变化，Th1 型细胞因子介导杀灭病原微生物的免疫功能减弱，导致妊娠期妇女对病原体的易感性增加[5-6]，故孕妇更容易感染SARS-COV-2。妊娠期妇女感染SARSCOV-2 后，可对其自身健康及胎儿宫内生长发育造成不同程度的危害[6-7]。因此，在初步确认COVID-19疫苗的安全性及有效性后，孕产妇接种COVID-19疫苗以预防SARS-COV-2 的传播是有必要的。

2 妊娠期感染SARS-COV-2 对妊娠结局的影响

感染SARS-COV-2 后，不仅累及呼吸系统并出现相应症状，如发热、干咳等，其他系统也会受到不同程度的影响，如心血管系统出现高血压[8]和心肌损伤[9]、血液系统发生血小板减少[10]、泌尿系统发生肾脏疾病[11]、生殖系统发生睾丸炎[12]以及消化系统发生肝损伤[13]等。当这些系统受到影响时，可能对母亲和胎儿产生不利影响。据报道，SARS-COV-2 可侵袭具有抗凝作用的内皮细胞，而且妊娠期血液本身处于高凝状态，这使得感染SARS-COV-2 的孕妇血栓形成及子痫前期/子痫的发生风险显著增加；孕妇住院期间需机械通气、感染、入住重症监护病房、孕产妇死亡、早产和剖宫产的风险增加[6，14]。Baergen 等[6]对20 例感染SARS-COV-2 的孕妇进行追踪调查，其中有10 例孕妇出现血栓形成及胎盘血管灌注不良等不良事件。另有一项Meta 分析表明，孕妇妊娠期接种COVID-19 疫苗与妊娠期高血压（OR=1.14，95%CI：0.69～1.89）、5 min Apgar 评分＜7 分（OR=1.05，95%CI：0.32～3.45）和早产（OR=0.96，95%CI：0.74～1.24）的发生风险不相关[15]。研究表明，SARS-COV-2 可出现母胎垂直传播，且可发生于整个妊娠期，但最常见于妊娠晚期，胎儿感染病毒后可出现病毒血症，严重时可导致胎儿生长受限甚至自发性流产[16]。由此可见，妊娠期感染SARS-COV-2 可对妊娠结局产生不同程度影响，对于孕妇这类特殊人群，更应做好预防措施，减少病毒的感染。

3 妊娠期COVID-19 疫苗的接种

3.1 COVID-19 疫苗的接种对象自COVID-19疫苗上市以来，除接种年龄略有差异外，各类疫苗的适应人群基本上是对其无禁忌证的易感人群；禁忌人群基本相同，即对疫苗中的活性成分过敏者，严重慢性病、发热或疾病急性期患者。然而，孕妇能否接种COVID-19 疫苗？WHO 建议在利大于弊的情况下推荐孕妇接种COVID-19 疫苗；日本妇产科学会和日本妇产科传染病学会[17]、美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）免疫实践咨询委员会[18]和美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）[19]认为不应该将孕妇作为接种COVID-19 疫苗的禁忌人群，而应该将其作为接种COVID-19 疫苗的重点人群。但当前我国没有一种疫苗明确把孕妇纳入接种对象，而是建议孕妇暂缓接种COVID-19 疫苗[20]。

3.2 妊娠期COVID-19 疫苗的接种迄今，临床上尚无治愈COVID-19 的特效药物及方法。目前全球已有多种COVID-19 疫苗通过临床试验并应用到普通人群中，且在预防COVID-19 的传播方面取得了显著的效果。孕妇是SARS-COV-2 的易感人群，为了降低孕妇SARS-COV-2 的感染率，减少其感染后引起的不良妊娠结局，除佩戴口罩、保持社交距离和个人卫生等一般防护措施外，接种COVID-19 疫苗是目前最有效的防治措施。因此，进一步了解COVID-19 疫苗的安全性及有效性将有助于提高孕产妇对COVID-19 疫苗的接受度。

目前，有关育龄期女性接种COVID-19 疫苗后短期内是否可以计划妊娠以及妊娠期妇女接种COVID-19 疫苗后是否会导致不良妊娠结局，不同国家或地区之间观点不同。在我国，已上市的各种COVID-19 疫苗中，没有一款疫苗明确规定孕妇不能接种，也没有相关指南明确接种COVID-19 疫苗后多久不能计划妊娠。接种COVID-19 疫苗后若发现妊娠，我国专家不建议因接种COVID-19 疫苗而终止妊娠，而是建议后期做好随访和定期产检。2020年12 月13 日，ACOG 免疫、传染病和公共卫生防范专家工作组提出为孕妇和哺乳期妇女接种COVID-19 疫苗的建议。ACOG 认为，如果孕妇和哺乳期妇女符合接种COVID-19 疫苗的标准，不建议拒绝此类人群接种疫苗[21]。爱尔兰皇家内科医学院和国家免疫咨询委员会于2021 年4 月发布声明，强调没有证据表明COVID-19 疫苗会影响胎儿或育龄期女性的生育能力[22]。此外，相关研究表明，美国辉瑞公司和Moderna 公司研发的mRNA 疫苗在妊娠期接种不会对胎儿产生不良影响，也不会增加任何与妊娠期或产后发育异常有关的不良结局，疫苗对孕妇和胎儿是安全的[23]。既往妊娠期接种狂犬病疫苗、乙肝疫苗、百白破疫苗、流感疫苗和破伤风疫苗等，可降低孕妇患相应疾病的风险，从而保护母儿免受相关疾病的影响，这些疫苗对孕产妇和胎儿提供了安全有效的保护作用[24-25]。由此可见，妊娠期接种COVID-19 疫苗是目前保护母儿免受SARS-COV-2 感染的重要措施。全球的公共及医疗卫生机构未明确妊娠期妇女是COVID-19 疫苗接种的禁忌人群，因此，总结孕产妇接种COVID-19 疫苗的安全性证据尤为重要，为提高公众对COVID-19 疫苗的安全性认知提供依据，并为后续进一步评价疫苗安全性提供参考。

4 接种COVID-19 疫苗对妊娠结局的影响

自COVID-19 疫苗上市以来，人们会存在许多关于COVID-19 疫苗安全性的顾虑。诸如，妊娠期接种COVID-19 疫苗后是否会导致不良的妊娠和分娩结局。COVID-19 疫苗应用于临床接种后，我国接种COVID-19 疫苗的孕产妇数量较少，从而导致COVID-19 疫苗对孕产妇及胎儿安全性的评价性数据相对有限。国外的多项研究数据显示，妊娠期妇女接种COVID-19 疫苗是起到保护作用的，也是安全的[26-27]。关于妊娠期接种COVID-19 疫苗后的不良反应，通常报道仅有少部分接种者会出现一些局部反应（如注射部位疼痛、肿胀和发红）和（或）全身反应（如发热、乏力、肌肉痛和头痛）[25]。截至2022 年8 月18 日，WHO 共许可4 类疫苗投入临床接种，分别为灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗以及mRNA 疫苗。一般来说，除活疫苗外，所有疫苗都可以安全接种给孕妇[24]。研究表明，与未接种COVID-19 疫苗的妊娠期妇女相比，接种COVID-19 疫苗的孕产妇发生不良妊娠结局的风险并未显著增加[26，28]。而妊娠期接种COVID-19 疫苗，母体产生的抗体能通过胎盘传给胎儿，使新生儿获得相应的免疫力，这不仅能使母亲产生主动免疫，预防病毒感染，也能让新生儿产生被动免疫，从而减少相关并发症及降低病死率[24]。此外，研究表明孕妇接种COVID-19 mRNA疫苗后，因疫苗在孕妇体内具有免疫原性，可在母乳和新生儿的脐带血中发现接种疫苗后产生的抗体，对孕妇、胎儿及新生儿均起到一定的保护作用[6]。一项纳入v-safe 妊娠登记处接种COVID-19 mRNA 疫苗的3 958 例孕妇（其中827 例完成妊娠）的研究发现，115 例（13.9%）流产，712 例（86.1%）活产（主要为妊娠晚期接种疫苗的孕妇），新生儿早产率为9.4%，小于胎龄儿发生率为3.2%，无新生儿死亡报告，尽管无直接可比性，但与COVID-19 大流行前研究报告的发生率相似[26]。提示接种COVID-19 mRNA 疫苗不会对孕妇造成不良影响，鉴于活产者主要为妊娠晚期接种疫苗的孕妇，今后有必要对妊娠早期接种疫苗的妇女进行纵向随访。

我国近期一项关于妊娠早期接种COVID-19 疫苗后急性不良事件及妊娠结局的研究发现，接种组（1 剂次105 例、2 剂次90 例）与未接种组（194 例）急性不良事件（如发热、乏力、急性心肌梗死、阑尾炎、缺血性脑卒中、肺栓塞和癫痫等）的发生率相似（4.61%vs.4.63%），其中1 剂次组与2 剂次组急性不良事件的发生率分别为2.86%和6.67%，3 组间比较差异亦无统计学意义（P=0.451）；1 剂次组、2 剂次组与未接种组妊娠并发症[如妊娠期糖尿病（4.8%vs.12.2% vs.10.3%）、羊水量异常（15.2% vs.10.0%vs.11.3%）、胎膜早破（19.0% vs.20.0% vs.20.1%）]、妊娠结局[如产妇入住重症监护病房（4.8%vs.9.2%vs.6.8%）、产后出血（12.5% vs.5.7% vs.6.3%）]及新生儿结局[如新生儿窒息（0%vs.0%vs.0.5%）、机械通气（0%vs.1.1%vs.0.5%）、低出生体质量儿（2.9%vs.2.3%vs.3.2%）]比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）[29]。李艳颜等[30]研究共纳入9 317 例孕妇，其中妊娠期接种COVID-19 疫苗者67 例，妊娠期未接种疫苗者9 250 例，接种组与未接种组妊娠早/中期超声筛查异常（8.5% vs.6.5%）和低出生体质量儿（5.1%vs.4.0%）的发生率相似。余益香等[31]共纳入1 987 例孕产妇，其中围妊娠期COVID-19 疫苗接种组1 346 例，未接种组641 例，接种组和未接种组妊娠合并症及并发症发生率[（如妊娠期糖尿病（16.05%vs.14.66%）、妊娠期贫血（20.65% vs.21.37%）、胎膜早破（3.57%vs.5.30%）]和新生儿结局[早产儿（2.80%vs.4.17%）、新生儿畸形（1.21%vs.1.12%）、入住新生儿重症监护病房（2.35%vs.3.21%）]相似。一项纳入4 399 例妇女（913 例于妊娠中、晚期接种COVID-19疫苗，3 486 例未接种）的回顾性队列研究发现，接种组与未接种组妊娠期糖尿病（6.9% vs.5.4%）、妊娠期高血压疾病（5.5% vs.4.7%）、羊水过少（2.7% vs.3.2%）、羊水过多（0.9%vs.0.6%）、产后出血（1.1%vs.0.9%）、胎盘早剥（0.3%vs.0.3%）和新生儿呼吸系统并发症（1.5%vs.1.8%）发生率的差异均无统计学意义（均P＞0.05），且2 组均无孕产妇死亡，提示孕妇接种COVID-19 疫苗对妊娠过程和妊娠结局无不良影响[32]。此外，一项纳入2 002 例孕产妇的研究表明，与妊娠期未接种COVID-19 疫苗的孕产妇（1 862 例）相比，接种COVID-19 疫苗的孕产妇（140 例）在终止妊娠前感染SARS-COV-2 的概率较小（1.4%vs.11.3%，P＜0.001）；接种组与未接种组复合不良妊娠结局（如子宫破裂、孕产妇非计划入住重症监护病房、产后3 d 内返回手术室、产后出血、血栓栓塞事件以及妊娠期高血压疾病等）的发生率分别为5.0%和4.9%，差异无统计学意义（P＞0.05）；2 组分娩方式、分娩孕周和新生儿出生体质量等亦相似，2 组均无孕产妇以及早期新生儿死亡[33]。Goldshtein 等[34]对以色列24 288 例新生儿进行队列研究，其中16 697例新生儿的母亲在妊娠期接种COVID-19 mRNA 疫苗，发现2 组新生儿的早产（RR=0.87，95%CI：0.67～1.12）和先天畸形（RR=0.69，95%CI：0.44～1.04）发生率无差异，2 组新生儿死亡发生率均为0.1%，提示妊娠期接种COVID-19 mRNA 疫苗不会增加新生儿早产、死亡和先天畸形等不良妊娠结局的风险。Kharbanda等[35]基于美国疫苗安全数据链项目（Vaccine Safety Datalink，VSD）进行研究，认为孕妇接种mRNA 疫苗不会增加接种后4 周内自然流产的风险。美国CDC公布的妊娠期接种COVID-19 疫苗的监测数据表明，与未接种疫苗的孕妇相比，妊娠期接种疫苗的孕妇不良妊娠及分娩结局的发生率差异无统计学意义[34]。目前，我国获批用于妊娠期接种的疫苗仅限于部分灭活疫苗和类毒素，如破伤风、脊髓灰质炎、百日咳及狂犬疫苗等，我国上市接种的COVID-19 疫苗大多也是灭活疫苗，迄今尚未发现非活体疫苗会对孕妇及胎儿造成不良影响[36]。由此可见，妊娠期接种COVID-19 疫苗不会增加不良妊娠及分娩结局，可一定程度上预防SARS-COV-2 的感染，具有安全性和有效性，但其是否影响新生儿的生长发育仍需研究追踪报道。

5 COVID-19 疫苗接种对母乳喂养的影响

妊娠期接种COVID-19 疫苗后是否可以母乳喂养？哺乳期妇女是否可以接种COVID-19 疫苗，且接种后是否影响母乳喂养？针对该类问题，ACOG、美国母胎医学会及美国母乳喂养医学会建议，不论是妊娠期接种COVID-19 疫苗，还是哺乳期接种COVID-19 疫苗，均不影响母乳喂养[37]。此外，有研究表明，接种COVID-19 疫苗的产妇母乳中能检测到相关抗体，母乳喂养能使婴幼儿产生被动免疫，从而起到一定的保护作用[6，38]。由此可见，妊娠期甚至哺乳期妇女接种COVID-19 疫苗后不影响母乳喂养，接种疫苗后进行母乳喂养还能增加新生儿的抵抗力及免疫力。

6 结语与展望

妊娠期感染SARS-COV-2 可对母儿的生命健康造成严重危胁，可能导致不良妊娠结局。除积极采取一般防护措施外，接种COVID-19 疫苗是一种安全、有效的措施，不仅可以降低SARS-COV-2 感染的风险，并在一定程度上对胎儿提供了保护。尽管现有证据表明妊娠期接种COVID-19 疫苗是安全的，不会增加妊娠并发症的发生风险，也不会对妊娠结局产生不良影响，但已发表的大多数研究是基于mRNA 疫苗的安全性，而我国COVID-19 疫苗的种类主要包括腺病毒载体疫苗、灭活疫苗和重组蛋白疫苗，加上SARS-COV-2 毒株不断发生变异，且目前尚缺乏对儿童远期生长发育情况的研究数据，从而导致一些国家和地区的孕产妇仍在担心COVID-19 疫苗的安全性及有效性，以至接种COVID-19 疫苗及其加强针在孕产妇中的覆盖率仍然很低。因此，为了明确COVID-19 疫苗的安全性及保护作用，特别是孕产妇这类高危易感群体，未来仍需更多大样本、多中心、长随访周期的研究继续观察COVID-19疫苗的有效性、保护作用程度及对儿童远期生长发育的影响。