孙桂芝诊疗恶性胸腺瘤合并重症肌无力经验浅析

郭秀伟,王 辉

(中国中医科学院广安门医院,北京 100053)

胸腺肿瘤是胸部实体肿瘤中罕见的一个类型,虽为恶性肿瘤,但患者的生存期较长[1]。重症肌无力为恶性胸腺瘤最常见的合并症,超过90%的重症肌无力患者含有B型胸腺瘤成分[2]。恶性胸腺瘤合并重症肌无力患者临床多以病程长、难治愈、复发率高为主要特征。手术是治疗胸腺瘤最常用的方法,治愈的机会较大[3],即便是不能手术或局部晚期胸腺瘤患者,放疗也可能使病灶范围缩小从而获得手术机会。化学治疗对于恶性胸腺瘤患者相对敏感,单纯化疗仅应用于晚期广泛转移(如转移至胸膜、心包、重要脏器)者。对于重症肌无力,可使用胆碱酯酶抑制剂(如溴吡斯的明片)、免疫抑制剂 (如肾上腺皮质类固醇激素)、血浆置换 、静脉注射免疫球蛋白等,但不同的治疗方法存在不同的不良反应。研究表明中西医结合治疗恶性胸腺瘤合并重症肌无力,在改善患者症状,预防药物不良反应,减轻放化疗、手术并发症方面具有独特优势[4-6]。孙桂芝教授是我国著名的中西医结合肿瘤学家,第4批国家级名老中医,享受国务院特殊津贴,主持多项国家“六五”“七五”“八五”中医药防治肿瘤科技攻关项目,在恶性胸腺瘤合并重症肌无力的诊治方面具有丰富的经验。现将孙桂芝教授诊治恶性胸腺瘤合并重症肌无力的经验介绍如下。

1 病因病机

古代文献中并无恶性胸腺瘤的病名,中医认为其属于“积聚”“癥瘕”“石瘕”的范畴。中医理论认为胸腺瘤是全身性疾病的一种局部表现,常为六淫、七情、饮食、劳逸等导致全身气机不畅形成气滞,阻滞血液运行形成血瘀,津液的输布障碍,或酿痰成饮,而胸腺肿物只是这些病理因素的局部反应。重症肌无力是恶性胸腺瘤常并发的全身性疾病之一,临床表现为上睑下垂、复视、构音障碍、咀嚼困难、吞咽困难、饮水呛咳、四肢无力等。根据重症肌无力的临床症状,将其归于中医学中“痿证”“睑废”“视歧”的范畴,多为本虚标实之证。《内经》曰:“肺热叶焦,五脏因而受之,发为痿。心气热为脉痿,则胫纵而不任地。肝气热为筋痿,故筋急而挛。脾气热为肉痿,则胃干而渴,肌肉不仁。肾气热为骨痿,则腰膝不举,骨枯而髓减。”由此可见,恶性胸腺瘤合并重症肌无力的患者虽然病位在胸腺以及筋骨肌肉,但肝、心、脾、肺、肾这五脏虚损为其根本原因。在病因方面,分为外感和内伤两类,外感常为湿热毒邪耗伤肺胃精液,肺热津伤;内伤常为饮食、情志、劳倦等原因,初期耗伤脾胃之气,脾胃虚弱,精微不输,日久化湿生痰,痰湿内蕴,累及阴精,气阴两伤,阴病及阳,脾肾阳虚,肝肾亏损,髓枯筋痿,各脏腑间互相影响。

孙桂芝教授认为,脾主运化水谷精微,从而营养人体的四肢,发挥其正常的生理活动。恶性胸腺瘤合并重症肌无力者表现为四肢活动不利,与脾脏密切相关。因此本病的根本病机为脾气亏虚,并且贯穿于本病病机的始终。经过手术、放疗、化疗等治疗,患者气血损伤,又因胸腺位于胸骨柄后方,属于造血器官,其发生病变,生化无缘,终致气血亏虚。放疗作为胸腺瘤的主要治疗手段,因放射线属于火热邪毒,容易致使腠理开张,破津外泄, 又因胸腺与肺解剖位置关系密切,可导致肺热津伤。另外,热邪侵犯肺脏,肺热津伤,导致津液暗耗,气随津耗,气阴两虚。而激素作为肌无力的主要治疗手段,其在加量过程中损耗气阴,易致气阴两虚,气虚日久,无以化湿,形体肥胖,痰湿内生。随着病程进展,久病及肾,导致脾肾阳虚。另外,激素药物减量过程中易致脾肾阳虚。溴吡斯的明片作为可逆性的抗胆碱酯酶药,为治疗重症肌无力的常用药物,其易引起脾虚症状,服用日久损害肾阳,易致脾肾两虚。在化疗时,因久病正气亏虚,药物毒邪乘机侵袭中焦脾胃,中焦运化失司,使脾气亏虚更甚,四肢不得濡养。无论饮食劳倦还是情志不畅,均可引起肝气不舒,损伤肝脏,影响脾胃运行,肝血不得以充养,肝主爪甲,爪为筋之余,筋膜失养,则筋力不健、运动不灵活。肝肾同源,肝血不足,无以滋养肾津,肾精不足,精明不得濡养,故见肝肾亏虚。胸腺瘤局部属瘀血癌毒凝结,放化疗更加重血瘀状态。故在治疗的整个过程中需明辨病机,准确用药。综合以上,孙桂芝教授认为本病属于本虚标实、虚多实少之证,病位在胸腺,与五脏相关。

2 治法方药解析

基于恶性胸腺瘤合并重症肌无力的病因病机,孙桂芝教授在临证时明辨虚实,或益气健脾,或健脾化痰利湿,或益气养阴,或温补脾肾,或滋补肝肾,或活血软坚解毒抗癌,以一种治疗原则为主,兼顾其他几个方面,攻补兼施,多管齐下。

2.1益气健脾 阳明经作为五脏六腑之海,可以濡润宗筋,而筋刚韧有力,约束骨骼,使关节运动灵活自如。阳明虚则宗筋弛纵,带脉不引,故足痿不用也。 脾主生血,主肌肉、四肢,脾气输布水谷清阳之气,充养四肢、肌肉,脾虚则四肢、肌肉无以濡养,因此重症肌无力者常表现为肌肉进行性无力,晨轻暮重,久则累及到骨骼肌,肌肉瘦削;眼睑属于脾,称为肉轮,脾气不足常表现为眼睑下垂;脾开窍于口,另外脾经“连舌本、散舌下”,脾虚生湿,故临床上常表现为舌的功能障碍,如构音障碍及多涎。综合以上,孙桂芝教授认为本病的重要病机是“脾虚”,故常以“益气健脾”作为本病的主要治则。方药采用补中益气汤,或参苓白术散,或三仁汤加减。常用药物为黄芪、白术、陈皮、升麻、柴胡、党参、甘草、当归、茯苓、山药、莲子肉、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗、杏仁、豆蔻仁等。补中益气汤中的黄芪属于补气药,味甘,性微温,入肺、脾肺经,具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表的功效,故为君药。方中人参、白术、炙甘草为臣药,协同黄芪发挥补气健脾的功效。当归是一种补血药,具有补血活血的功效,可协同黄芪、人参补养气血;陈皮调理气机,协同补药发挥补而不滞的功效,二者共为佐药。升麻升举阳气、柴胡升阳举陷,二者均可升提下陷之中气,为佐使之药。另外,脾虚日久,无以运化水湿,水湿不化,阻滞气机,日久聚湿生痰,痰阻气机,气血运行不畅,合并血瘀之证。此时脾虚痰湿阻滞合并血瘀之证为主要的病机特点,主要症状为身体困重,四肢无力,手不能持物,下肢行走无力;或眼睑下垂,抬举困难;下午症状较重,休息后好转;兼见舌质淡红,舌苔厚腻。治疗上以健脾祛湿为法,方以参苓白术散加减,另酌情加用山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗、茯苓等兼有和胃渗湿作用的中药。另外,孙教授常用三仁汤治疗脾胃虚弱不能运化水湿,湿邪郁而化热,阻滞经脉之证,其功用为宣畅气机、清利湿热。三仁汤中杏仁、白蔻仁、薏苡仁为君药,杏仁性苦、微温,宣利上焦肺气,肺气行则水湿得以气化;白蔻仁具有行气温中、开胃消食、化食消痞的功效,中焦脾气得以宣畅;薏苡仁具有利水渗湿、健脾止泻之功,可使湿热从下焦而去。竹叶、通草、滑石作为臣药,淡渗甘寒,协同君药发挥清热利湿之功;半夏、厚朴作为佐药,具有行气化湿、燥湿消痰之功。当患者兼见腹胀症状时,常加陈皮、砂仁以理气健脾。

2.2养阴生津 患者长期使用激素治疗或放射治疗,常耗伤津液,日久耗气,表现出明显的气阴两伤、阴虚内热之证,证见肢体萎软、身热头痛、干咳无痰、咽喉干燥、鼻燥、心烦口渴、胸满胁痛、舌干少苔、脉虚大而数。常使用生脉饮、清燥救肺汤、百合固金汤加减,而三者各有所侧重。生脉饮以养阴清肺为法,方中用麦冬、五味子以养阴生津,加人参以益气,常用于症见口渴、烦热、气短、神倦、脉虚之气阴两虚证。放疗期间出现肺热津伤,常表现为干咳、痰少而黏、口渴等,治宜清燥润肺、养阴益气,以清燥救肺汤加减,常用药物为桑叶、枇杷叶、麦冬、沙参、生石膏。温燥犯肺,温者属热宜清,燥胜则干宜润,故以石膏清泄肺热;麦冬甘寒,养阴润肺;枇杷叶苦降肺气;沙参清热养阴,润肺止咳。病程日久,由肺及肾,肺肾两虚,气血不足,痰浊内生,瘀血阻滞,临床证见胸闷气逆、咳吐浊黏涎沫、质黏稠不易咳出,治以养阴润肺、化痰止咳为法,方以百合固金汤加减,常用药物为百合、玄参、麦冬、当归、杭白芍、贝母、桔梗、生熟地,以二地助肾滋水退热为君,百合保肺安神,麦冬清热润燥,玄参助二地以生水,贝母散肺郁而除痰, 归、芍养血兼以平肝, 桔梗清金。当患者伴舌肌无力、语言不清时,可加半夏、南星、远志、石菖蒲豁痰开窍,以利咽喉。

2.3滋补肝肾 《临证指南医案·卷七》云:“语言出声,舌络牵强,手足痿软,不堪动作。是肝肾内损,渐及奇经诸脉,乃痿痹之症。”强调肝肾损伤可以导致肢体萎软无力,乃生痿证。肾为先天之本,先天禀赋不足引起肾气不充,脾为后天之本,后天饮食劳倦过度,脾胃受损,患病日久,损伤肝肾,则精亏髓虚,肝肾阴虚,筋骨失于濡养,又因久病成瘀,则见筋软失用而肌痿无力。另外肝开窍于目,肝血亏虚,无以上荣于目,则视物不清,肝风内动,加之肾精亏虚,瞳神失养,可见视歧见两物。肝肾亏虚者,可表现为肢体痿软无力,下肢行走不利,眼肌受损时出现眼肌无力抬举,另外常伴有腰膝酸软、头晕目眩、口干舌燥、潮热汗出、舌红少苔、脉细数等。孙桂芝教授认为临证时,要重视肾在全身气化中的作用,在脏腑辨证中尤当重视“贯通三焦水火”,以“肾”为根基, 发动全身之“阳气”以为用,凝聚全身之“阴精”以保元[7]。孙桂芝教授常以滋补肝肾为法,方以地黄汤类加减,主要药物为熟地黄、山茱萸肉、山药、丹皮、泽泻、茯苓。如患者骨蒸潮热、盗汗遗精明显,予知柏地黄丸,用知母、黄柏、地骨皮以清热除蒸;如视歧见两物,予杞菊地黄丸加减,用枸杞子、菊花以清肝热、滋肾阴;如口干明显,予麦味地黄丸加减,用沙参、石斛、麦冬以养阴生津;如患者失眠,予酸枣仁、柏子仁以养肝安神,灵磁石、珍珠母重镇安神,夜交藤、合欢花养心安神;悲伤欲哭、数欠伸者,合甘麦大枣汤;烘热汗出、烦躁者,加二至丸。

2.4温补脾肾 脾与肾之间属于先天与后天的关系,脾主运化水谷精微,化生气血,滋养肾气,而脾的运化依赖肾火的温煦。《景岳全书·论脾胃》云:“人之始生,本乎精血之原,人之既生,由乎水谷之养。非精血无以立形体之基;非水谷,无以成形体之壮。”可见脾阳根于肾阳,肾阳亏虚,不能温煦脾阳,脾阳不振则不能运化水谷精微。肾精又赖脾运化水谷精微的不断补充才能充盛。脾肾阳虚,无以温煦肌肤、筋脉等,阴血无以化生,筋脉、肌肤失于濡养,则化生成痿证。因肿瘤属慢性进展性疾病,需抑制进展,防止复发,且肿瘤患者多正气虚弱,故孙桂芝教授认为“扶正培本”贯穿治疗肿瘤各个时期,临床用药多以补益脾肾为主,补泻同施,少用大毒、剧毒之品,不为取得一时成果而急求速效,扶助正气,抑制毒邪,久建其功[7]。孙桂芝教授认为患者表现为周身肢体萎软无力、眼睑下垂、吞咽困难、饮水呛咳、言语不清、腰膝酸软、冷痛畏寒、偶伴五更泄泻、舌淡红、苔薄白、脉细弱时,以温补脾肾为主,常以补中益气汤合右归丸加减。右归丸主要由肉桂、炮附片、鹿角胶、熟地黄、山药、山茱萸(酒炙)、枸杞子、杜仲、菟丝子、当归组成。附子温心火、补肾火、助阳气,肉桂补火助阳、引火归元,鹿角胶补肾益精、补血养肝,三者共为君药,发挥温补肾阳、填精补髓的功效,脾肾阳气得充,则四肢百骸得以滋养而健盛;枸杞子、熟地黄、山茱萸滋阴补肾养肝,山药补脾,共为臣药;菟丝子、杜仲补益肝肾,当归补血和血,共为使药,助君药以补养精血。补肾壮阳填精多选用仙茅、仙灵脾、巴戟天、补骨脂;如伴有便秘,合用肉苁蓉温阳通便。

2.5活血软坚,化痰解毒 在实邪方面,百病皆因痰作祟,孙桂芝教授认为痰在病程较长的疑难病症中发挥重要的致病作用,肿瘤发生发展离不开痰[8]。同时孙桂芝教授认为内毒属于肿瘤产生的另一个重要原因,内毒又有热毒、痰毒、湿毒、瘀毒之分[9]。热毒是在机体气血亏虚或失调的基础上,气机蕴郁化热而来,湿毒因气机不畅而生,脾虚运化失司,湿毒内生,瘀毒亦与气机相关,气机不畅,瘀血蕴结、瘀毒而成,痰毒、湿毒、热毒、瘀毒只是轻重程度不同。另外,根据“初病在经,久病入络”理论,孙桂芝教授认为胸腺瘤合并重症肌无力患者往往病程较长,必有瘀毒,须从瘀毒论治。故综合以上方面,孙桂芝教授认为攻邪则以活血软坚化痰解毒为法,活血法为必须,可以与其他治疗手段并用,各种治疗方法的选药配比应根据患者的体质及发病时间、治疗方法等综合情况评估使用[10-11]。孙桂芝教授常选用活血化瘀药如桃仁、水红花子、苏木、丹参、乳香、没药、三棱、莪术、细辛、穿山甲、土鳖虫、僵蚕、全蝎、蜈蚣治疗。而且一些患者虽以肌无力为主,但还伴有肌肉跳动、筋脉拘挛不得屈伸、视歧、斜视、肢体麻木之症,此时可配合使用虫类药,起活血通络、搜剔经络之功效,临床上孙桂芝教授常用具有通络、祛瘀的全蝎、蜈蚣配伍,另以穿山甲、鳖甲、生龙骨、生牡蛎滋阴补肾、软坚散结[12-13]。另外,孙桂芝教授常用夏枯草、浙贝母、山慈姑以清热解毒,化痰散结,重楼、白花蛇舌草、半枝莲、菝葜、鲜龙葵果以清热解毒、消肿抗癌。

3 验案举隅

患者,男,48岁,2014年11月首诊。主诉:双眼睑下垂,抬举无力4个月余。病史:2014年7月劳累后出现双眼睑下垂,抬举无力。当地医院查新斯的明试验(+);胸腺CT示占位性病变。确诊为恶性胸腺瘤伴眼肌型肌无力,于某医院行恶性胸腺瘤手术,病理分型为胸腺瘤B2型,术后服溴吡斯的明片。就诊时证见:眼睑下垂,少气乏力,肢体困倦无力,饮食减少,面色萎黄无华,大便偏溏,舌淡红,苔白腻,脉濡细。证属脾胃气虚、湿气内蕴、瘀毒阻滞,以益气健脾、化湿理气、活血解毒为主,予参苓白术散合三仁汤加减,药用:黄芪45 g、党参15 g、 茯苓15 g、白术15 g、山药20 g、莲子肉10 g、白扁豆15 g、薏苡仁30 g、砂仁6 g、桔梗10 g、杏仁9 g、豆蔻仁10 g、通草6 g、半夏9 g、厚朴10 g、穿山甲6 g、鳖甲10 g、生蒲黄10 g、蜂房6 g、地龙10 g、甘草6 g,1剂/2 d,分早晚2次服。服此方1个月后复诊,诸症好转。

2015年2月行放疗后,症见眼睑下垂,视物成双,四肢无力,干咳无痰,咽喉干燥,鼻燥,腰膝酸软,骨蒸潮热,夜尿频多,舌红少苔,脉细数。证属肺热津伤、肝肾亏虚、瘀毒内蕴,治宜养阴清肺、滋补肝肾、化瘀解毒。拟方清燥救肺汤、百合固金汤合知柏地黄丸加减,药用:沙参15 g、麦冬12 g、桑叶10 g、菊花10 g、浮萍15 g、蝉蜕6 g、百合30 g、浙贝母10 g、川贝6 g、桔梗10 g、知母10 g、黄柏10 g、生地15 g、山萸肉15 g、山药20 g、丹皮10 g、泽泻15 g、白果6 g、桑螵蛸10 g、穿山甲6 g、鳖甲10 g、生蒲黄10 g、蜂房6 g、地龙10 g、半枝莲15 g、甘草6 g,1剂/2 d,分早晚2次服。同时服用中成药西黄解毒胶囊。1个月后复诊,诸症好转,原方略有加减,继续服用。

[按]本案患者手术切除肿瘤,癌毒负担减轻,但因手术损伤气血,气血生化无源,则肌肉失养,故见眼睑下垂,体倦肢软,少气懒言;气血无以上荣于面,故见面色萎黄;脾虚失于运化,水湿下注大肠,故见大便稀溏。此时患者脾胃气虚、湿气内蕴、瘀毒阻滞,故以益气健脾、化湿理气、活血解毒为治疗原则,予参苓白术散合三仁汤加减以健脾理气化湿,另外酌情配合活血软坚中药以抗癌,其中穿山甲、鳖甲以软坚散结,生蒲黄、蜂房、地龙以活血抗癌,使补而不滞。后因放疗损伤肺津,导致肺热津伤,故见干咳无痰,咽喉干燥,鼻燥;日久累及肝肾,肝肾阴虚,肾主骨生髓,肾津无以充养腰膝,故见腰膝酸软;阴虚内热,故见骨蒸潮热。此时应以养阴清肺、滋补肝肾、化瘀解毒为主要治疗原则,因患者不耐攻伐,遂以清燥救肺汤、百合固金汤合知柏地黄丸加减以养阴清肺、滋补肝肾,另外酌情配合活血软坚解毒中药,其中蜂房、地龙以活血通络、搜剔经络;穿山甲、鳖甲以软坚散结,半枝莲以清热解毒,甘草调和诸药。

4 小 结

恶性胸腺肿瘤合并重症肌无力属于获得性自身免疫性疾病,以神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体受累为主要病理机制,现代医学治疗以手术治疗、放疗、化疗、内科药物治疗等为主,但仍受治疗效果不理想或治疗手段带来的不良反应困扰。在临床治疗过程中发现,中药在改善患者症状,预防药物不良反应,减轻放化疗、手术的并发症方面确有疗效。孙桂芝教授根据患者临床表现,结合多年的临床经验,总结出恶性胸腺瘤合并肌无力患者病机以脾气亏虚、肺热津伤、气阴两虚、脾肾阳虚、肝肾亏虚、痰湿瘀毒为主,临证中注重整体,以扶正与祛邪为肿瘤治疗的主要原则[14],二者有主有次,终致“扶正不留邪,祛邪不伤正”。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。