中西医对肠道菌群与冠心病关系的研究及治疗进展

孙东文，姜文君，邰晓峰，屠海云，姜丽红*

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.长春中医药大学附属医院，长春 130021）

冠心病即冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD），可发生于任何年龄段，以中老年人群最为常见。冠心病的发病与性别、年龄、职业、地区等有明显相关性，男性发病率高于女性，脑力职业发病率高于体力职业，发达地区发病率高于发展中地区和落后地区，寒冷地区发病率高于温暖地区。《中国心血管病报告2018》指出，我国心血管病发病率及病死率呈逐年上升态势，而冠心病在所有心血管病中占比约为3.9%，全国目前患病人数约为1 100 万人，冠心病死亡率高达113/10 万人。居民因心血管病死亡的比例占所有因疾病死亡的40%以上，远远高于癌症等多种重疾[1]。CAD 的危险因素包括：高血压、肥胖、脂质代谢障碍、糖尿病、吸烟、熏酒等。除上述危险因素外，根据近年研究发现，肠道菌群失衡亦是引发冠心病的主要因素。研究肠道菌群与冠心病的关系，通过中西医技术干预肠道菌群结构及代谢产物已经成为治疗CAD 的常用手段。

1 肠道菌群与人体的关系

人体肠道是一个“超级生物体”，是已知的最复杂的活性生物系统之一[2]。人体肠道内菌群种类超过1 100 种，细菌总数超过1014个，是人体细胞总数的10 倍以上，肠道菌群编码基因远远超过人类自身携带的基因组，据统计人类自身基因组共携带约2.5 万个基因，而肠道内微生物编码基因总数则是人自身基因数目的150 倍[3]。肠道菌群主要寄宿在人体肠道内，分为厌氧菌和需氧菌，近端小肠部需氧菌浓度较高，远端回肠部厌氧菌浓度逐渐超过需氧菌，从回盲瓣至结肠，主要以厌氧菌为主[4]。肠道菌群主要包含：厚壁菌门、拟杆菌门、梭杆菌门、变形菌门以及放线菌门，其中拟杆菌们和厚壁菌门以超过90%的比例占据优势地位。肠道菌群与人体多种疾病的发生有密切联系，包括：肥胖、痴呆、糖尿病、肝胆疾病、癌症、抑郁症、脑血管疾病以及心血管疾病等[5]。

2 中医学对肠道菌群与冠心病相关性的认识

2.1 中医学对冠心病的认识 根据冠心病的主要发病特征与临床表现，可以将冠心病与“胸痹”“心痛”“真心痛”“厥心痛”等中医疾病视为同病。中医学对冠心病的记载起源于《黄帝内经》。《黄帝内经》所概括胸痹心痛的病理因素主要体现在寒、热、痰、瘀、滞、虚等方面。如《素问·痹论》中曰：“心痹者，脉不通”，认为脉不通是心痹的主要病因。《五脏生成篇》中曰：“喘而坚……积气在中……名曰心痹”，阐明了气机郁滞不通可以发生心痹；《痹论》指出：“心痹痛者，亦有顽痰死血”，阐述了痰浊、瘀血亦是心痹的主要病理因素。汉代·张仲景认为“胸痹”的病机是“阳微阴弦”，即上焦心肺阳气虚衰，下焦阴气偏盛，多为虚实夹杂之证。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》中着重论述了胸痹心痛一证，书中记载“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛短气”、“胸痹不得卧，心痛彻背者”名言胸痹，实为心痛，论述了胸痹的基本症状主要是疼痛难忍，心痛彻背，短气，喘咳等。

2.2 中医学对肠道菌群与冠心病关系的认识 中医学理论认为人与自然是和谐统一的，人体是一个整体，各个脏腑之间相互联系，相互制约。“心-肠”轴理论是肠道菌群与冠心病关系的中医理论基础。《灵枢·本输》云：“心合小肠”，心与小肠相表里，心者“君主之官，神明出焉”为脏，肠者“受盛之官，化物出焉”为腑。心阳随血下行温养肠道使肠道“泌别清浊”的生理功能得以维持，小肠吸收消化之精华上荣于心，助心完成运行血脉的生理功能。同时心主血脉，肠主津液，血液正常运行可以保证肠道消化吸收功能正常，津液正常输布能够滋养滑利血脉，一旦小肠功能失常，生成痰饮水湿等病理产物，轻则困遏心阳，重则瘀堵心脉引起胸痹等病，痰浊瘀血也可诱发或加重肥胖、消渴、高血压等多种冠心病高危因素。

3 肠道菌群与冠心病相关性的认识

3.1 肠道菌群对冠心病的防治作用 肠道菌群具有抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）功能，能够预防冠心病。肠道菌群抗AS 的作用主要通过参与胆汁酸代谢，合成短链脂肪酸（short-chainfattyacid，SCFA）等方式来实现。既往研究表明，肠道菌群可以通过调节胆汁酸代谢和法尼醇X 受体（rarnesoid X receptor，FXR）参与脂质代谢，FXR可以在肝脏和小肠上皮表达，胆汁酸是核受体FXR 的激动剂之一，胆汁酸激活FXR后，可以显著降低超低密度脂蛋白胆固醇和新生脂肪，也可以改善肥胖调节脂肪变性[6]。BÄCKHED F 等[7]的研究表明肠道菌群可以调节实验小鼠的脂肪存储。肠道内的正常菌群会产生大量的胆固醇氧化酶，进入肠道内的胆固醇会在胆固醇氧化酶的催化下生成胆固稀酮，进而降解成类固醇和胆固烷醇，随粪便排出体外，起到维持体内胆固醇平衡的作用。厚壁菌门梭状芽胞杆菌在消化膳食纤维和淀粉获取自身所需养分的同时，代谢出乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸等SCFA。SCFA 可使血清三酰甘油和胆固醇含量保持正常水平[8]。同时SCFA 中的乙酸能够通过增强β 细胞的功能来增加胰岛素的分泌，维持人体血糖的平衡[9]。丁酸可以调节肠道组织的通透性稳定动脉粥样硬化斑块[10]。SCFA 能与游离脂肪酸受体2 结合，抑制脂多糖刺激的炎性因子释放，从而加强中性粒细胞的趋化作用[11]。另有研究发现，某些益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌可通过抑制NF-KB P65 信号通路的激活来实现抗动脉粥样硬化形成的作用[12]。

3.2 肠道菌群对冠心病发病的相关研究 通过对肠道菌群与冠心病相关文献的研究，总结出肠道菌群与冠心病发病的相关性主要体现在两个方面，即肠道菌群对冠心病危险因素的影响以及其代谢物对冠心病的影响。冠心病发生的主要危险因素为高血压、糖尿病、血脂异常等。

3.2.1 肠道菌群对高血压的影响 高血压是冠心病发病的关键因素。健康结构的肠道菌群可以产生大量的SCFA，SCFA 能激活嗅觉感受器受体78（Olfr78），同时激活GPR43，78（Olfr78）可以促进入球小动脉释放肾素，而GPR43 具有舒血管作用，能够抑制血压的升高[13]。SCFA还能通过促进肠道上皮细胞的屏障功能，降低交感神经活性来维持血压的平稳[14]。在慢性血管紧张素Ⅱ诱导的高血压大鼠的粪便中，拟杆菌群与厚壁菌群丰度明显升高，而产生的SCFA 的菌群丰度明显降低，给予大鼠抗生素治疗，发现大鼠血压显著下降，同时对其粪便进行菌群鉴定，发现拟杆菌群与厚壁菌群丰度与之前相比明显降低，SCFA 含量有所回升[15]。此实验证明了肠道菌群失衡对高血压的发生有直接联系。

3.2.2 肠道菌群对糖尿病的影响 糖尿病是冠心病发病的重要危险因素，据统计，50%以上的糖尿病患者最终合并有冠心病[16]。循证医学研究发现，肠道菌群与1 型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）和2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）具有明显相关性。T1DM 是胰岛细胞β 功能衰竭或破坏所致的器官变异性疾病。科研人员通过高通量测序技术对糖尿病患者肠道菌群进行测序，发现肠道菌群可能通过改变肠道内环境，参与T1DM 的发生。

T2DM 也称非胰岛素依赖型糖尿病，T2DM 也与肠道菌群变化有密切关系。研究人员在一项对欧洲人群宏基因组测序研究中，比较了正常女性和糖尿病女性的肠道菌群差异情况，发现糖尿病患者体内乳酸杆菌浓度增加，梭菌浓度减少。乳杆菌属和血糖呈正相关，梭菌属则和胰岛素、血糖、三酰甘油、C 肽呈负相关，但与高密度脂蛋白、脂联素呈正相关[17]。

3.2.3 肠道菌群对血脂代谢的影响 血脂代谢异常是冠心病的主要发病机制。血浆中的脂类主要包含胆固醇、三酰甘油（triglyceride，TG）、磷脂和游离脂肪酸，其中胆固醇和（或）TG 水平升高是血脂异常的两个主要因素。刘静等研究证实，冠心病发病与血浆低密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关[18]。在一项比较无菌鼠与正常鼠血清、肝脏和脂肪细胞脂质的实验中，发现肠道中的厚壁杆菌和拟杆菌可以通过调控宿主脂质代谢，影响血清三酰甘油与高密度脂蛋白胆固醇浓度，使宿主发生血脂异常[19]。肠道菌群与血脂代谢的关系主要包括以下两个方面：一是部分肠道厌氧菌可产生胆盐水解酶，胆盐水解酶能够将胆汁酸转化成游离胆汁酸，游离胆汁酸能够调节全身和肝脏的脂质代谢[19]；二是寄宿在远端回肠以及回盲瓣的厌氧菌，能够通过调节血液和肝脏中的胆固醇浓度达到降低血清三酰甘油和胆固醇的作用[19]。

3.3 肠道菌群代谢物对冠心病的影响 肠道菌群的主要代谢物氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）与冠心病有明显相关性。TMAO 是磷脂酰胆碱的代谢物之一，具有稳定蛋白质结构和调节渗透压、抗离子不稳定性等生理功能[20]。冠心病患者血液TMAO 浓度较正常人相比明显升高，具有高浓度TMAO 的人群发生心血管事件的风险比低TMAO 浓度人群高2.5 倍[21]。TMAO是由门静脉进入肝脏的三甲胺（trimethylamine，TMA）在肝脏黄素单氧化酶的氧化下生成的，TMA 是食物中的胆碱和软磷脂，在肠道菌群代谢物三甲胺酶的作用下生成[22]。TMAO 不仅可以作为稳定性冠心病的危险因素和预测指标[23]。也可以作为不稳定心绞痛和心血管事件死亡率的预测因子及心肌梗死患者斑块破裂的新型血清标志物[24]。TMAO促进AS发生的机制，主要为高浓度TMAO 增加巨噬细胞表面清道夫受体的数量，促进泡沫细胞形成，而泡沫细胞是AS 形成的主要因素[25]。

4 中西医调节肠道菌群防治冠心病的研究进展

4.1 饮食调整 饮食调整以减少胆碱和软磷脂食物的摄入量为主，同时提高高纤维食物占比，高纤维食物能够增加肠道有益菌浓度，降低有害菌浓度，调整肠道内Rose buria 菌群和E.rectale 菌群丰度，起到抗AS和降低血压的作用。

4.2 抗生素治疗 广谱抗生素可用于治疗肠道菌群失衡所引发的炎症反应，但因为抗生素的不良反应以及个体的耐药性无法作为临床治疗冠心病的首选治法。

4.3 益生菌补充 乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌被证明能够改善肠道菌群结构，起到调控血脂和血压的功效[26]。研究表明，老年高胆固醇血症患者连续服用一年屎肠球菌，其血清总胆固醇浓度明显降低。

4.4 粪菌移植 粪菌微生态移植（fecal micribiota transplantation，FMT），是将处理过的正常人的肠道菌群移入患者肠道内。

据记载，最早在东晋时期，葛洪已经有使用与FMT 类似的方治疗严重腹泻和食物中毒。目前FMT已经被证明可以用于治疗成人难辨梭状芽孢杆菌感染引起的感染性肠道疾病[27]。FMT 治疗手段已经应用到肠易激综合征、自身免疫性疾病、代谢综合征等病。有科研人员将健康人的肠道菌群移植到冠心病患者体内，也能起到调整菌群的作用，达到防治AS 和冠心病的目的[28]。

4.5 靶向药物治疗 靶向药物治疗可通过抑制肠道菌群代谢物TMAO 的合成，达到防治冠心病的作用。研究发现，3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）胆碱类似物，可以有效抑制TMA 的生成，DMB 是TMA 裂解酶的强效抑制剂，具有抑制泡沫细胞形成、减少动脉壁炎性反应的作用，可以有效预防和治疗AS[29]。

4.6 中药治疗 研究表明，不同类别的中药对肠道菌群的影响有显著差别。补益类中药含有较多糖类物质，可以修复肠道内环境，促进肠道有益菌生长[30]。如党参、黄芪中的多糖成分可促进双歧杆菌、乳酸菌等益生菌的生长[31]。黄芩、黄连等清热解毒类中药含有黄连素，对肠道有害菌的生长具有更明显的抑制作用[32]。黄连素可以降低大肠杆菌的丰度，通过改变肠道菌群组成，抑制脂多糖诱导的TLR4/TNF-A，激活并增加肝脏中胰岛素受体的表达[33]，起到抗AS 的作用。另有研究发现黄连素还可以降低肠道内厚壁杆菌和拟杆菌的比例，增加布氏菌属、拟杆菌属、丁酸菌属和幽门菌属丰度，产生更多SCFA，从而调节体内脂质代谢，保护肠道屏障功能，发挥抗AS 的作用[34]。除黄连、黄柏外，金印草、黄藤、姜黄中均可提取出黄连素，因此都具有抗AS 的作用。牡丹皮也具有抗AS 功效，有研究显示给高脂饲料喂养的ApoE-/-基因敲除小鼠造成的AS模型灌服中药牡丹皮提取物丹皮酚（Pae），发现丹皮酚（Pae）可通过降低血清中炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-8 水平抑制血管炎症反应，同时采用16SrDNA 测序技术检测肠道菌群生物多样性，发现Pae 可以恢复AS 小鼠肠道菌群生态多样性，减少有害菌丰度，如Acetatifactor 菌属等；增加有益菌丰度，如Bacteroides菌属等；降低Firmicutes 和Bacteroidetes 的比例，从而减轻ApoE-/-小鼠AS 斑块。

5 小结

肠道菌群作为人体内最复杂的生物系统，与冠心病有密切联系，通过调节肠道菌群结构及其代谢产物种类能够起到抑制AS 的发生发展，达到预防和治疗冠心病的目的，因此从肠道菌群入手是治疗冠心病的新方向。随着肠道菌群结构及代谢物与冠心病相关性的研究，越来越多的研究人员发现中医药在改善肠道菌群结构治疗AS 及冠心病方面具有独特优势，在未来的研究中，探究中药调节肠道菌群结构及其代谢产物的相关机制，以及寻找调节肠道菌群结构更有效的中药将逐渐引领新的研究方向。