耗竭的同种反应性T细胞的耗尽能够靶向干细胞样记忆T细胞以产生肿瘤特异性免疫

一些血液恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤）对免疫介导的抗肿瘤反应具有固有的抗性，其原因尚不清楚。异基因骨髓移植（alloBMT）由于具有显著的移植物抗肿瘤（GVT）效应，是治疗血液恶性肿瘤的唯一有效免疫疗法，但复发仍然是主要的死亡原因。研究人员建立了alloBMT 小鼠模型，其中血液恶性肿瘤对GVT 效应敏感［急性髓性白血病（AML）］或耐药（骨髓瘤）。研究发现，骨髓中CD8+T 细胞耗竭主要是同种抗原驱动的，骨髓瘤上存在抑制性配体的表达，但AML 上不存在。由于这种与肿瘤无关的耗竭信号，骨髓瘤中的免疫检查点抑制（ICI）加剧了移植物抗宿主病（GVHD），但未促进GVT效应。移植后应用环磷酰胺（PT-Cy）耗尽表型耗竭的供体T 细胞，保留显示干细胞样记忆表型、具有染色质可及性的T 细胞，这种可及性存在于细胞因子信号基因［包括白细胞介素-18（IL-18）受体］中。PT-Cy 后，ICI 联合抗PD-1 或抗TIM-3 治疗仍然无效，而抗诱饵IL-18（DR-18）的给药在骨髓瘤和白血病模型中均显著增强了GVT 效应，且没有加重GVHD。因此，研究人员定义了alloBMT后对T细胞介导的抗肿瘤效应的耐药机制，并描述了一种靶向干细胞样记忆T细胞以增强抗肿瘤免疫的免疫治疗方法。