加巴喷丁治疗奥氮平所致不宁腿综合征2例并文献复习

孙振晓，赵 林

(临沂市精神卫生中心 精神科，山东 临沂 276005)

不宁腿综合征(restless legs syndrome, RLS)是一种感觉运动障碍，主要表现为在休息或不活动时双下肢不适感及强烈的运动欲[1]。研究报道，抗精神病药物可导致或加重RLS[2]。若不及时发现和处理，将给患者带来身体和心理上的痛苦，影响治疗的依从性。本文报道2例精神分裂症患者在应用奥氮平治疗期间出现RLS，应用加巴喷丁治疗取得较好疗效的诊疗经过，旨在为临床治疗提供依据。

1 临床资料

例1：患者，女性，39岁，农民，已婚。因“自语自笑、敏感多疑12年，加重7天”于2018年9月27日入院。患者于2006年无明显诱因出现敏感多疑，别人在一起谈话认为是在议论她，凭空听到有声音和其说话，时自语自笑，在当地医院给予“舒必利”治疗半年后症状缓解，后自行停药，病情时有波动。于2016年4月病情加重，首次入本院，诊断“未分化型精神分裂症”，给予“利培酮、阿立哌唑”治疗，病情好转出院。出院后未坚持服药，于2018年9月20日病情加重，躁闹不安，称“脑子里有说话的声音”，凭空听到有声音指挥她干这干那，敏感多疑，认为有人陷害她及家人，反复嘱咐丈夫照看好孩子，以防不测。既往身体健康，无RLS病史，无药物过敏史。病前性格：内向。其二伯父有精神失常史。无RLS遗传史。体格检查未见异常。精神检查：意识清，定向力佳。思维松散，存在假性幻听、命令性幻听、关系妄想、被害妄想。注意力不集中，记忆智能正常。情感平淡，情感反应不协调，意志活动减退，无自知力。辅助检查：血常规、血生化、尿常规、心电图、头颅电子计算机断层扫描(computer tomography，CT)检查均未见异常。阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)的阳性症状分量表评分27分，阴性症状分量表评分21分，一般精神病理分量表评分37分，总评分85分。

诊断：未分化型精神分裂症。入院当日给予奥氮平片10 mg/d治疗，9月29日增量至20 mg/d， 10月16日患者精神症状改善，PANSS阳性症状分量表评分13分，阴性症状分量表评分14分，一般精神病理分量表评分15分，总评分42分，PANSS评分减分率50.59%。但患者自述夜间睡眠差，双腿深部出现酸麻、虫爬等不适感，有时难以描述，下床走动或用手拍打下肢能减轻，患者控制不住地想要活动双腿，并起床走动，否则周身不适，难以入睡。考虑为RLS，国际不宁腿综合征量表(International Restless Legs Syndrome Rating Scale，IRLS)评分为32分。在不减少奥氮平剂量的前提下，于10月18日加用加巴喷丁胶囊0.1 g 口服，2次/d，10月20日RLS症状减轻，10月22日将加巴喷丁胶囊增量至0.2 g 口服，2次/d，RLS症状消失。患者维持奥氮平联合加巴喷丁治疗，精神症状明显改善，未再出现RLS症状， 12月12日出院。

例2：患者，女性，69岁，农民，已婚。因“敏感多疑、自语自笑38年”于2022年2月23日来诊。患者于38年前无明显诱因出现失眠、敏感多疑，别人在一起谈话认为是在议论她，称有人陷害她，时喃喃自语，无故傻笑，诊断“精神分裂症”。在当地医院取“奋乃静”间断服用，病情时轻时重。自2021年6月应用“癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月；奥氮平片10 mg 口服, 1次/晚”治疗，用药7天后夜间出现双腿难以形容的不适，用手拍打下肢或下床走动后可减轻，患者控制不住地想要活动双腿，否则周身不适，难以入睡。患者曾自行停用奥氮平，后腿部不适症状消失，但敏感多疑症状复现，再次加用奥氮平后，精神症状缓解，但腿部不适症状复现，于2022年2月23日来诊。既往身体健康，无RLS病史，无药物过敏史。病前性格：中间。无精神疾病及RLS遗传史。体格检查未见异常。精神检查：意识清，定向力佳。思维松散，未引出关系妄想、被害妄想。注意力不集中，记忆智能正常。情感平淡，意志活动减退，自知力部分存在。辅助检查：血常规、血生化、尿常规、心电图、头颅CT检查均未见异常。

考虑为奥氮平所致RLS， IRLS评分为30分。考虑患者应用奥氮平疗效较好，在继续应用癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月, 奥氮平片10 mg口服，1次/晚”治疗的基础上，加用加巴喷丁胶囊0.1 g 口服，2次/d, 2月25日增量至0.2 g 口服，2次/d。RLS症状渐减轻，2月27日，症状消失。2022年5月8日随访，患者继续应用癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月, 奥氮平片10 mg 口服，1次/晚，加巴喷丁胶囊0.2 g 口服，2次/d治疗，精神症状显著改善，未再出现RLS症状。

2 讨 论

RLS又称Willis-Ekbom病，是一种常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，以无法抗拒的移动肢体的冲动为主要临床表现，常伴有大腿、小腿等下肢深部难以形容的不适感觉，症状一般在傍晚或夜间加重，活动后减轻，导致患者睡眠紊乱及日间功能受损。其患病率为1%～10%，可发生于任何年龄段，随着年龄的增加患病率增加，女性多于男性[3]。RLS的发病机制尚未阐明，可能与多巴胺能神经功能异常、铁离子代谢异常、遗传等相关。脑铁质缺乏和遗传易感性引起高多巴胺能状态，纹状体多巴胺受体的下调继发于高多巴胺能状态和多巴胺能神经元的昼夜活动模式，导致大脑在夜间处于低多巴胺能状态，从而引起RLS[4]。

原发性RLS常有家族史。继发性RLS可见于缺铁性贫血、糖尿病、肾功能衰竭、妊娠、风湿性疾病、帕金森病及多发性硬化等，此外精神药物也可引起继发性RLS[3, 5]。已有关于奥氮平[6]、喹硫平[7-9]、氨磺必利[10]、氯氮平[11-12]、齐拉西酮[13]、利培酮[14]、阿立哌唑[15]等抗精神病药物引起RLS的报道。

Zhao等[6]报道了 2例奥氮平所致RLS患者，并结合已有研究报道的9例[16-19]，对共计11例奥氮平所致RLS患者进行分析，结果发现，11例患者中男6例，女5例；年龄28～62岁；RLS症状出现时奥氮平剂量2.5～20 mg/d；剂量减少后症状减轻，停药后症状消失；IRLS评分10～35分；3例患者有特发性RLS家族史；5例患者加用药物控制RLS：应用罗匹尼罗有效1例，无效2例；1例应用罗匹尼罗及氯硝西泮无效，后应用丙氧芬症状减轻；应用其他抗精神病药物替代奥氮平治疗后RLS症状未再出现。提示奥氮平可引起RLS，尤其是在有特发性RLS家族史的患者中。一半以上患者RLS症状较为严重甚至非常严重，且奥氮平与RLS存在量效关系。其最佳治疗方案是停用奥氮平。本文2例患者均无RLS家族史及既往史，在应用奥氮平后出现RLS，经体格检查及辅助检查可排除其他原因所致RLS, 符合国际不宁腿综合征研究组对RLS的诊断标准[20]。

既往广泛应用多巴胺受体激动剂治疗RLS，但长期应用此类药物可能会导致RLS恶化，且存在加重精神症状的风险。张茜等[21]对药物治疗RLS有效性和安全性进行网状meta分析, 系统评价了非麦角类多巴胺受体激动剂(普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀)与α2δ钙通道配体(普瑞巴林、加巴喷丁-恩那卡比)治疗RLS的有效性及安全性。共纳入36个随机对照试验, 包括7 666例患者。结果显示: 加巴喷丁-恩那卡比治疗RLS的有效性可能最好, 罗替戈汀可能耐受性最差。罗匹尼罗最常出现恶心, 罗替戈汀最常出现头痛, 加巴喷丁-恩那卡比出现嗜睡和头晕的可能性最大。

加巴喷丁是一种α2δ钙通道配体，已有证据表明其可用于RLS的治疗[22-23]。陈梓斌等[24]系统评价了加巴喷丁治疗RLS的临床疗效及安全性，共纳入7个随机对照试验, 1 163例患者, meta分析结果显示:加巴喷丁可有效改善RLS患者病情, 提升睡眠质量, 减轻疼痛, 耐受性良好。这类药物选择性、高亲和力地结合钙通道蛋白α2δ通道亚型1蛋白，调节神经末梢的钙离子内流，从而导致兴奋性神经递质(主要是谷氨酸)减少[1]。国外已有应用加巴喷丁治疗抗精神病药物所致RLS的报道[25-26]。国内顾梦阅等[27]报道了1例精神分裂症患者服用奥氮平期间出现RLS，应用加巴喷丁后症状明显改善的事件。本文2例精神分裂症患者在应用奥氮平治疗期间均出现夜间双下肢不适，控制不住地想要活动双腿，无法入睡等症状，应用加巴喷丁治疗后取得较好疗效。提示，加巴喷丁可用于奥氮平所致RLS的治疗。

综上，在临床应用奥氮平期间，应严密观察患者症状，注意奥氮平导致RLS的可能性，并做到及时发现，早期处理。对于奥氮平所致的RLS，可考虑应用加巴喷丁治疗。