成瘾记忆提取的心理加工及其神经环路基础*

马寅燕，郑伟，薛冰,4，朱洁颖,4，梁璟,4，张建军,4**

（1.中国科学院心理健康重点实验室/中国科学院心理研究所，北京 100101；2.北大-清华生命科学联合中心，北京 100871；3.北京大学前沿交叉学科研究院，北京 100871；4.中国科学院大学心理学系，北京 100049）

成瘾记忆长期存在且易被提取是导致成瘾患者复吸的根本原因之一。成瘾性药物如吗啡、可卡因等能产生奖赏相关的正性情绪体验，这种由奖赏强化的病理性学习过程可以使环境线索条件化。当再次暴露于用药相关环境时，成瘾者迅速捕捉到环境中药物相关线索，回忆起用药时情绪体验，继而产生对药物的渴求，这就是成瘾记忆的提取过程。提取是检测记忆存在的唯一途径，只有被提取的记忆产生了相应行为表达才能证明记忆的存在，但如果没有检测到相应行为，则记忆可能不存在或者没有被提取。记忆巩固后以记忆痕迹的形式存储[1]，之后如果被提取，则可能诱导不同的记忆结局，比如单次长时间或重复多次提取会导致消退，而短暂的提取可能诱发再巩固或重新整合过程[2]。记忆提取后的6 小时内为记忆再巩固“时间窗口”，期间进行药理学或行为干预可以消除原始记忆相关行为[3]，或者将新线索和原始记忆进行整合[4]，从而破坏再巩固。基于再巩固窗口的提取-消退疗法已被证明能够显著降低药物渴求、抑制复吸，因此理解成瘾记忆提取的加工机制和生物学基础至关重要。

从心理学角度，记忆的提取以前被认为可分为两个阶段，第一阶段是注意的选择，从众多记忆中寻找特定记忆项目，使大脑进入提取模式；第二阶段是对特定记忆项目的实际回忆，称为痕迹的激活[5]。有证据表明[6]，虽然记忆编码和情景记忆提取过程中都有前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）的参与，但编码过程的控制性加工主要激活左侧PFC，而提取过程的控制性加工则主要与右侧PFC 相关，提示除了注意选择和痕迹激活外，成功的记忆提取还需要PFC 的策略性调控过程。例如，当提取线索不充足、记忆模糊或者要进行记忆主动搜索时，需要PFC 参与判断其与记忆任务目标的相符性和正确性[7]。据此，本文将从注意选择、痕迹激活以及前额叶策略性调控这三个主要阶段解析成瘾记忆提取的神经环路。

1 成瘾记忆提取中的注意选择及其参与脑区

记忆提取的首要环节是注意选择，指当两种或两种以上刺激呈现时，个体只能选择性的对一种刺激进行反应而忽视其他的刺激。注意的焦点是由外源性（通常称为“刺激驱动”或“自下而上”）和内源性（通常称为“目标导向”或“自上而下”）注意机制之间的竞争而决定。就外源性注意而言，情绪化的线索比中性线索能调动更多的注意资源[8]；就内在状态而言，个体的情绪和动机（如感到焦虑或饥饿）也影响内源性注意[9]。应用注意选择原理可以抑制成瘾记忆的提取。当尼古丁成瘾者暴露于线索环境时，采取一些逃避注意力的行为（如特定身体动作等）比什么都不做时复吸发生率更低[10]。暴露于药物相关环境的个体做出特定身体动作，使注意力集中于动作而抑制成瘾记忆提取，该方法在酒精成瘾者的治疗过程中也取得了积极效果[11]。

当刺激与奖赏反复联结后,可以引起个体产生注意偏向，表现为对奖赏强化的目标搜索反应增快[12]。成瘾记忆的提取具有明显的注意选择偏向，成瘾者可以快速捕捉环境中的药物相关线索，而对与药物无关的刺激视而不见[13]。功能性磁共振 成 像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）证据显示[14]，对存在奖励预期反馈的目标进行选择反应时，奖赏加工脑区伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）、认知控制相关脑区如背外侧PFC、右侧额下回、前脑岛活动增强。fMRI 实验还发现[15]，记忆提取首先激活腹外侧PFC，之后激活海马等记忆编码相关脑区。使用Stroop 视觉范式的注意力偏向研究证明[16]，减少对虽然明显但与目标无关信息的注意偏向主要与背外侧PFC有关。药物相关单词的呈现使成瘾者与认知控制相关的脑区（如PFC 和前扣带回）和情绪加工相关脑区（如杏仁核、脑岛和NAc）显著激活[17]。此外，事件相关电位研究表明，长期吸食大麻导致注意选择的持久紊乱[18]，而苯丙胺相关单词的出现使额叶P300 振幅增加[19]。这些证据共同表明额叶皮层参与成瘾记忆提取的注意选择阶段。

杏仁核也可能参与成瘾性记忆提取的注意选择。在药物成瘾联结性记忆的形成过程中，成瘾性药物带来的正性情绪体验和中性线索（conditioned stumilates，CS）反复联结，使CS 带有一定的情绪效价。因此在提取中，CS 的呈现能够显著唤起成瘾者的正性情绪体验。此外，戒断或生活中应激事件带来的负性情绪体验也是导致复吸的重要因素。杏仁核参与情绪相关的学习和记忆过程，其中基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）与腹内侧PFC 共同调节可卡因成瘾的学习记忆过程[20]。研究发现，BLA 对内侧PFC（medial PFC，mPFC）发出的广泛直接投射几乎都是锥体神经元，其中绝大多数（＞95%）投射到mPFC 第2、5 层谷氨酸能神经元[21]，电刺激BLA 神经元可以通过单突触(或多突触)影响mPFC 神经元放电[22]，从而改变注意力[23]。

2 成瘾记忆提取过程中记忆印迹的激活

记忆特定的经历激活一组特定的“印迹”神经元，通过建立全新的突触连接改变现有神经元的连接强度，完成记忆的存储。当这些印迹神经元被再次激活时，即发生记忆的提取过程。成分过程模型理论也指出，在记忆提取过程中，任何有意识探究的线索，都可通过内侧颞叶/海马复合 体（medial tempora lobe/hippocampal，MTL/H）自动与和它有联系的记忆痕迹相互作用，这个过程称为痕迹激活。这种产生交互作用的记忆痕迹被自动“写入”意识，并作为一种记忆内容被体验。当必要的线索可得时，痕迹激活过程就会被强制性自动执行[5]。该过程的结构基础是MTL/H 和相关的边缘系统组成的记忆模块，主要包括海马、穹窿、杏仁核，以及内嗅皮层（entorhinal cortex，EC）、鼻周皮层和旁海马皮质区域[24]。记忆提取时，被线索重新激活的回忆过程分为两个阶段，第一阶段涉及线索和海马之间快速和无意识的相互作用，继而发生与之相连的新皮层的痕迹激活，该阶段可以在这里结束，也可以进入第二阶段；在第二阶段，皮层会根据第一阶段的输出，产生缓慢的有意识的情境再现过程[25]。

成瘾记忆中无可避免的会编码空间环境信息，海马在空间环境相关信息的加工和记忆中发挥重要作用。海马由齿状回（dentate gyrus，DG）、EC、海马体（CA1、CA2 和CA3 亚区）、下托、前下托和副下托组成，DG-CA3-CA1 形成典型的三突触投射关系。海马沿隔颞平面被分为背侧海马（dorsal hippocampus，dHPC）和腹侧海马（ventral hippocampus，vHPC），都存在位置细胞，其中dHPC 主要参与更小尺度和更高精度的空间定位[26]，对于空间和情节/陈述性记忆加工是必需的，vHPC 参与情感、动机以及情绪记忆的编码，与情绪、动机相关脑区如BLA、NAc 等存在直接的神经环路联结[27]。刺激从BLA 到vHPC 的谷氨酸能投射可以增强空间记忆[28]，vHPC 到mPFC 的投射通路对于在空间工作记忆任务中编码空间线索也至关重要[29]。背侧CA1 亚区也可以直接投射到NAc，并通过前馈抑制参与和空间有关的食物奖赏记忆[30]。通过不同的传出投射，海马选择性地将行为相关的信息传递到不同的下游脑区。

海马在成瘾记忆的提取中发挥重要作用。可卡因自身给药的大鼠重新暴露于用药环境时，CA1 和DG 中c-Fos 表达水平显著升高，提示海马被激活[31]。相反，抑制dHPC 的活动能够阻止可卡因成瘾大鼠渴求的自发恢复[32]。可卡因相关记忆提取后通过光遗传学抑制背侧CA3 亚区，可以抑制再巩固，减少药物寻求行为[33]。在大鼠vHPC 注射α7 烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂可以抑制吗啡相关记忆的再巩固[34]，提示vHPC 也可能参与成瘾记忆痕迹的激活过程。更直接的证据来自马兰教授实验室，发现腹侧CA1-NAc 的印迹激活介导可卡因相关记忆的提取，其中腹侧CA1 存储特定的情境信息，而NAc 及其下游环路存储可卡因奖赏及其相关的情境信息[35]，沉默提取期间激活的海马印迹神经元能够阻止可卡因奖赏记忆的再次提取[36]。

情绪唤起也可能通过促进杏仁核印迹细胞激活的方式易化记忆提取过程。BLA 接受来自中脑腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）的多巴胺能输入，并通过谷氨酸能神经元投射到NAc，其中BLA 前部区域主要投射到NAc 核心区（NAc core），BLA 后部则更多地投射到NAc 壳部（NAc shell）[37]。当可卡因成瘾大鼠暴露于用药环境时，BLA 中c-Fos 水平显著升高[31]。记忆提取后立即向BLA 内注射蛋白合成抑制剂茴香霉素、NMDA受体拮抗剂MK-801 均能够损害CS 引起的可卡因的渴求[38,39]；阻断BLA 中β-去甲肾上腺素受体[40]或者抑制CaMKIIα[41]都会破坏后续的记忆表达。中央杏仁核（central amygdala，CeA）在成瘾记忆的提取中同样发挥重要作用。在线索提取时尼古丁成瘾大鼠CeA 中神经元显著激活，抑制这些神经元能够破坏线索诱发的渴求[42]。相似的，可卡因成瘾大鼠长期戒断后重新暴露于可卡因线索环境下，CeA 中ERK 磷酸化水平显著提高[43]。向CeA 注射多巴胺三型受体拮抗剂SB-277011A 也能够显著抑制可卡因成瘾大鼠戒断后线索诱导的渴求[32]。

3 前额叶的策略性调控及其神经环路基础

完整的记忆提取过程在注意选择、记忆痕迹激活后，还可能需要PFC 的灵活性策略调控，对预期反应和实际反应进行比较和判断。在长时记忆编码和提取过程的研究发现[24]，PFC 参与了包括选择、监控和抑制反馈等认知控制相关的信息维护过程，在塑造认知和行为方面起重要作用。相似的，主动回忆过程在顶叶皮层产生更强的γ波[44]，准确的回忆比不准确的回忆激发海马产生更大能量的γ 波和θ 波[45]。在记忆提取过程中，PFC 参与调节海马和新皮层产生节律性场电位θ波和γ 波同步振荡的脉冲时序[46]。此外，额叶皮层可能在人类记忆网络中起核心作用[47]，mPFC在成瘾记忆的学习、提取和消退中都发挥关键作用[48]。这些证据共同提示，PFC 的激活可能是调控成瘾记忆提取的最后一步。

啮齿类动物PFC 区域可分为mPFC 和眶额叶皮层。mPFC 又可分为与运动功能相关的背侧部分，以及与情绪、认知和记忆相关的腹侧部分，腹侧mPFC 包括前边缘皮层（prelimbic prefrontal cortex，PL）和下边缘皮层（infralimbic prefrontal cortex，IL）[49]。与灵长类动物相比，PL 类似于背外侧皮层，在认知功能中起直接作用；而IL 脑区则类似于眶内侧皮层的内脏运动中心[50]。近年研究表明[51]，mPFC 的不同亚区特异性参与成瘾记忆加工过程，其中PL 参与提取，可卡因成瘾记忆的提取能显著激活PL，抑制PL 中DNA 甲基化可以抑制提取。IL 参与可卡因渴求，抑制IL 显著增加戒断28 天后可卡因的自发恢复[52]。PL 和IL功能不同可能是由于投射通路不同，PL 的谷氨酸能纤维投射至NAc core，IL 投射至NAc shell[52]。

大鼠mPFC 接收来自杏仁核、海马和VTA 的投射，在充分评估药物相关线索和刺激诱发的动机过程后，通过对NAc 的投射产生药物选择行为[53]。另外，参与策略性调控的脑区还有不同的神经元亚型[54]。皮层中存在谷氨酸能和GABA 能神经元，NAc 中有中等多棘神经元亚群（表达不同亚型的多巴胺受体)和多种类型的中间神经元，VTA 中分布有多巴胺能、谷氨酸能和GABA 能神经元，这些神经环路上的单个或多个节点的功能障碍可能才是病理性成瘾记忆异常加工的原因。未来的研究如果能将神经环路特异性标记与干预技术与对行为细节的精确评估相结合，有可能进一步提高人们对mPFC 复杂功能的理解。

4 总结和展望

近二十年来，随着多通道电生理、光遗传、化学遗传、膜片钳和钙成像等技术的广泛应用，对成瘾记忆的机制研究越发深入。但是在成瘾记忆的提取方面，目前研究仍多集中在揭示生化分子机制，其中的心理过程的机制研究还待进一步扩展，特别是不同阶段分别有哪些关键的脑区和神经环路参与调控。成瘾记忆是一种情绪性记忆，情绪对注意有很强的影响，尤其是调节注意的选择性并产生动机。情绪还有助于聚焦检索信息，将有限的注意力聚焦在相关信息上，使学习和记忆编码过程更加高效。未来还可以重点关注前扣带回、纹状体等与情绪、动机有关的皮质下结构，它们在成瘾记忆提取过程中的作用仍需深入探讨。

记忆提取同时是一个决策过程，mPFC 及其上下游投射脑区参与个体对价值和奖赏信息的评估并产生最终的决策。未来仍需要设计更具区分度的成瘾相关行为模型来评估决策过程中的影响因素，例如改变奖惩价值的性质、大小、概率、检验敏感性、个体努力程度、对延迟的容忍度、机会成本等，通过增加决策冲突并进行分离研究，才能更好的理解相似的成瘾记忆提取过程如何导致再巩固和消退这两个不同的记忆加工过程。