甲状腺相关性眼病的治疗管理新进展

李志雄，刘桂琴

1.暨南大学第二临床医学院，广东深圳 518020；2.深圳市眼科医院眼眶病与眼肿瘤科，广东深圳 518040

甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）属于眼眶病中最常见的疾病，与自身免疫性甲状腺疾病密切相关。由于眶内免疫及增殖反应可引起眶内脂肪组织增多及眼外肌增粗，向视神经传递压力，威胁视力，导致患者出现干眼、眼球突出、眼眶疼痛和复视等临床表现[1]。约2/3 的TAO 可与甲状腺功能亢进同时发作，或在甲状腺功能亢进发病前后6 个月内发作。另外，TAO的发病年龄呈双峰模式，女性高发年龄在40～44 岁和60～64 岁，男性高发年龄在45～49 岁和65～69岁[2]。TAO 发生和恶化与多种危险因素共同参与且协同作用相关，如遗传因素、吸烟、放射性碘治疗史、低硒以及高血脂含量等[3]。TAO 的管理策略取决于病情的严重程度和病程时机。适当的治疗方式和时机都取决于对疾病严重程度和活动阶段的准确了解，因此随着时间的推移，进行详细的评估和观察至关重要[4]。TAO 患者分为活动期和静止期，活动期治疗包括免疫抑制治疗、放射治疗和眼眶减压手术。静止期主要是康复性手术治疗。

1 轻度TAO 的治疗和管理

在活动期和非活动期轻度TAO 中，可通过支持性措施缓解症状，使用人工泪液或凝胶润滑眼部可缓解角膜暴露、畏光和异物感症状，如睡前应用黏性凝胶或软膏，超过半数的轻度TAO 患者存在自发缓解的现象。大多数轻度TAO 患者可以接受支持治疗和定期随访观察，若生活质量显著下降，可采取康复性手术。

硒是一种口服抗氧化剂，对甲状腺功能和形态都有着不可忽视的影响。目前，硒补充剂已被纳入到轻度TAO 患者治疗中[5]。一项多中心随机双盲安慰剂对照临床试验证明，轻度TAO 患者连续补充硒制剂6 个月后可以明显改善生活质量和综合眼病系数[6]。本研究中的患者来自硒水平略微降低的人群，因此尚不清楚补充硒是否对硒充足患者或中重度疾病患者有益。此外，针对长病程、非活动期的轻度TAO 尚无证据支持硒剂治疗[7-8]。

2 中重度活动期TAO 的治疗和管理

中重度活动期的干预目标是减少疾病影响。因此，在活动期TAO 伴有显著炎症评分和眼外肌受累证据的患者中，可考虑由糖皮质激素、免疫抑制剂、眼眶放疗和甲状腺切除术组成的免疫抑制治疗。

2.1 皮质类固醇

尽管口服糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)能改善眼部的软组织肿胀、复视、视力下降等临床表现，但一项相关Meta 分析表明，静脉冲击治疗更有效，不良反应更少[9]。2016 版欧洲格雷夫斯眼病协作组指南推荐总量为4.5g 的12 周GCs 静脉冲击方案治疗处于活动期的中重度TAO 患者，并沿用至今[10]。肝脏毒性是静脉冲击治疗的潜在并发症，可能具有剂量依赖性，常发生在接受累积剂量超过8g 甲泼尼龙的患者中。静脉冲击治疗的其他严重并发症包括心血管或脑血管事件、自身免疫性脑炎和肝功能检查异常。因此，静脉冲击治疗的相对禁忌症包括慢性病毒感染、自身免疫性疾病和既往肝脏异常等。治疗期间应监测肝功能[11]。此外，研究显示眼周注射醋酸曲安奈德（40mg/ml）不仅可以改善复视及眼外肌厚度，而且对全身影响较少[12]。

2.2 免疫抑制剂

免疫抑制剂治疗包括与皮质类固醇联合使用和作为类固醇节制单药治疗，可抑制TAO 免疫病理途径中的特定点，包括已证实在体内疗效靶向作用于T淋巴细胞的药物（如teplizumab、环孢素）、B 淋巴细胞（如利妥昔单抗）、白细胞介素-6（如托珠单抗）、肿瘤坏死因子（如英夫利昔单抗）和胰岛素样生长因子1 受体（如替妥木单抗）。已证实在体外疗效靶向作用于血小板衍生生长因子（如伊马替尼）、促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）和白细胞介素-1（如阿那白滞素）的药物。尽管这些治疗可能最终代表未来的治疗进展，但许多治疗仅在小型初探性研究或病例系列中进行了报道，还需要提供更多的循证医学依据，进一步开展高质量的临床研究[13]。此外，已发现静脉注射免疫球蛋白治疗与口服GCs 同样有效，且不良反应发生率较低[14]。然而，高成本限制了其作为一线治疗的使用。

2.3 眼眶放射治疗

眼眶放射治疗（orbit radiation therapy，ORT）已用于治疗TAO 多年，其疗效明确且安全。ORT 的非特异性抗炎作用可抑制T 细胞活化、抑制成纤维细胞增殖和黏多糖分泌[15]。ORT 具有免疫调节治疗潜力，通常与皮质类固醇联合使用，放射治疗联合糖皮质激素冲击用于重度活动期TAO 的疗效观察。ORT 对眼球运动障碍的影响最大，对软组织肿胀有一定影响，对眼表外观的影响极小。在甲状腺相关性视神经病变（dysthyroid optic neuropathy,DON）病例中应用效果较好，可以避免眼眶减压治疗。随着时间的推移，积累的大量证据表明，谨慎使用ORT，患者出现眼部和全身后遗症的可能性较小[16]。

2.4 甲状腺功能治疗

甲状腺功能恢复正常与TAO 改善相关。甲状腺功能治疗包括手术、药物以及放射性131I 治疗。Träisk等[17]随机对照试验证实，131I 治疗存在加重活动期TAO 的潜在风险。一项回顾性研究在活动期TAO 患者中比较了甲状腺近全切除术与甲状腺全切除术治疗，两组均接受术后静脉冲击治疗，使用复合结局（眼球突出、临床活动性评分、睑裂高度、复视）进行评价，术后9 个月的结果表明，甲状腺全切术优于甲状腺近全切术[18]。在伴有显著TAO 的甲状腺功能亢进患者中，甲状腺全切术（或甲状腺近全切除术）是否优于药物治疗，有待未来前瞻性研究。

3 中重度非活动期TAO 的治疗和管理

非活动期TAO 的治疗主要以手术为主。在活动期、炎症期消退后，患者眼部通常不会恢复到患病前状态，可能遗留明显的眼球突出、眼睑退缩和限制性斜视。目前研究普遍认为，在无威胁视力并发症的情况下，TAO 的手术干预措施可在静止期至少6 个月的患者中进行[19]。但即使在明显静止期中，也可能发生TAO 再激活，高达15%的病例可能发生活动期眼眶病复发，通常在初次发作后10 年内发生[20]。

在任何手术干预之前，应优化药物治疗，并与患者就任何干预的风险和预期获益进行全面讨论，需考虑各手术适应证，尝试从功能和美学角度使患者恢复到病前状态。通常按以下顺序进行手术康复：①眼眶减压手术；②斜视（眼肌）手术；③眼睑手术。由于每次手术都会对后续手术的幅度产生影响，该顺序尽可能优化每次干预的有效性，减少重复手术的可能性。在合适的条件下，可能省略或合并多个步骤[21]。任何手术干预的金标准应是在既往照片的指导下尽可能使患者恢复到病前状态。

3.1 眼眶减压术

眼眶减压术是通过扩大骨性眶腔或去除眼眶脂肪解决眼球突出或视神经压迫的问题，一般应综合评估眼球突出度、眶内病变及病程等情况，临床主要根据患者的个体情况、需求并结合术者的经验，来决定眼眶减压手术方式[22]。眼眶减压术的结局依赖于眶骨切开或脂肪切除的范围。内镜技术可开阔手术视野，清晰显示眼眶内部结构，尤其有助于眶尖部的减压操作[23]，目前在实现有效降低眼压的基础上，临床更趋向于微创化眼眶减压术治疗TAO[24]。另外，眼眶减压术可以缓解脉络膜皱褶和严重角膜暴露，预防角膜溃疡或穿孔。

3.2 斜视手术

TAO 斜视是因眼外肌的纤维化而导致限制性眼外肌功能障碍。复视是眼外肌功能障碍最常见手术适应证，治疗方法包括棱镜、眼外肌肉毒素注射和眼外肌手术复位[25]，治疗目标是恢复第一眼位融合功能和向下注视眼位的双眼单视功能。尽管TAO 最常受累的是下直肌，但仍需考虑其他眼外肌继发作用，一项临床横断面研究发现，TAO 中眼外肌厚度对集合性融合范围呈负相关性，对分开性融合范围呈现不同程度的负相关性，且相关性强度依次为上直肌、内直肌、下直肌、外直肌[26]。术中眼外肌后徙量的评估方法为通过眼球运动矫正法确定手术量以及眼球偏斜矫正法计算后徙手术量。此外，联合Tenon 囊后退术有利于眼位恢复[27]。

3.3 眼睑退缩手术

TAO 眼睑退缩可由多种机制引起，包括炎症、纤维化、肾上腺能神经兴奋和垂直眼外肌的限制等共同作用的结果[28-29]。轻中度上睑退缩可采用Müller肌切除联合上睑提肌部分切断术，中重度上睑退缩可采用上睑提肌-Müller 肌延长术[28]；下眼睑退缩在轻度病例中延长下睑缩肌进行治疗，但中重度下眼睑退缩通常需要使用植入材料，包括自体移植物（睑板结膜瓣、口腔硬腭黏膜、耳郭软骨）、同种异体移植物（脱细胞真皮基质）和异种移植物（如猪的脱细胞真皮基质）[29]。

4 DON 的治疗和管理

DON 是眶尖拥挤、眼外肌增粗直接压迫视神经，从而导致轴浆运输障碍，是一种较少见的严重并发症，其典型症状是色觉障碍和中心视物模糊，治疗包括超大剂量的激素冲击和眶减压手术。手术治疗虽然有效，但存在局限性，包括风险增加和术后结局不可预测。当活动期疾病中存在DON 时，皮质类固醇可迅速减轻炎症，改善视神经功能，因此在大多数情况下应作为一线治疗，但是需要采取更强的剂量方案，如大剂量静滴甲基氢化泼尼松（500～1000mg），连续3d，必要时1 周后重复，若2 周内无反应或反应不佳，应立即进行眼眶减压术[30]。如果治疗反应差或缺乏，或视功能急剧恶化，应行急诊眼眶减压术。针对视神经压迫，眶尖减压手术可以通过内侧骨壁去除而达到目的，但其他眶骨去除或脂肪切除可以起到相同的恢复视神经功能的作用。因此，激素冲击治疗联合眼眶减压术，可能是DON 患者的最适治疗方案。此外，在中重度、非压迫性疾病中给予ORT 可预防DON 的发生。