术前鉴别子宫平滑肌肉瘤与子宫平滑肌瘤的研究进展

刘文文 综述 李玲，马杏，黄吾男，刘畅 审校

兰州大学第一临床学院妇科一病区，甘肃 兰州 730000

尽管许多研究者做出了努力，但子宫肉瘤(uterine sarcomas)仍然是术前最难诊断的病变之一。与子宫内膜癌相比，子宫内膜病变的活检能诊断出90%的患者[1]。因此，20 年前有报道称在接受肌瘤手术的患者中，高达80%的患者最终术后病检诊断为“疑似恶性肿瘤”，也就是“疑似肉瘤”[2]。最近，Yildiz 等[3]的研究显示，在因良性病变而行子宫切除术意外发现妇科恶性肿瘤中，第二常见的恶性肿瘤是子宫肉瘤(7/38，18%)。目前，术前怀疑为平滑肌瘤(leiomyoma，LM)的手术都是通过微创手术进行的[4]。这类手术为了更好的取出标本通常需要将标本分割[5]。然而，对于未确诊的恶性肿瘤，这种方式可能会导致病理分期困难以及局部扩散和复发的风险，这与不良的预后有关[6-8]。因此，越来越多的研究者正在努力寻找最佳的术前诊断方法，对子宫平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcomas，ULMS)和子宫平滑肌瘤(uterine leiomyomas，ULM)做出术前诊断。然而，大多数已知的术前方法尚未得到验证，需要进一步研究。本文尝试对目前相关的研究现状进行综述，以为临床决策提供借鉴。

1 临床表现和实验室检查指标

1.1 特异性症状或体征 到目前为止，还没有确定有助于区分ULMS 和ULM 的特异性症状或体征。一些常见症状，如异常子宫出血、可触及的盆腔肿块、盆腔疼痛等，在ULMS 和ULM 中都会出现。Köhler 等[9]提出了术前ULMS风险评分，以便于诊断，注意出血症状：经间期出血、经量过多、痛经、经后出血、增长速度快。许多研究者已经发表了类似的观察结果，表明肿瘤增长速度是其最重要的特征之一[2-3，10]。ULM生长的速度取决于其位置和大小。生长最快的是位于肌壁间的小病灶，Mavrelos 等[11]报道肌壁间肌瘤的平均大小增加53.2%，高于肌瘤中位体积增加的中位数(-35.2%)。

1.2 特异性的标记物和血液参数

1.2.1 CA125 Duk 等[12]于1994 年在ULMS 中首次检测CA125 水平。他们的结果如下：30 例(40%)的子宫肉瘤患者中有12例治疗前CA125水平升高，并观察到CA125 水平与组织学亚型(包括ULMS)无关系。在Skorstad 等[13]的研究中，36/86 例患有ULMS 的女性(41.1%)的CA125水平升高(超过35 kU/L)。此外，他们观察到较高水平的CA125 与疾病的分期相关。Zhang 等[14]的最新研究评估了CA125 的有效性作为ULMS 的指标之一，并与乳酸脱氢酶(LDH)和人附睾蛋白4(HE4)水平相关。在鉴别ULM 和ULMS 时，单独研究CA125水平似乎益处不大。然而，CA125可以与其他指标相结合，包括Zhang 等[14]提出的指标、HE4和LDH、血液参数或/和病变图像，以提高敏感性、特异性和准确性。

1.2.2 乳酸脱氢酶(LDH) 乳酸脱氢酶(LDH)是一种在糖酵解途径末端催化乳酸转化为丙酮酸的酶[15]。唯一能在无氧的情况下独立产生能量的过程是糖酵解，LDH 是其中的一种酶[16]。因此，LDH 与许多癌症的肿瘤生长、维持和侵袭有关，包括肝细胞癌(HCC)[17]、乳腺癌[18]等。Seki 等[19]研究了LDH 在术前ULMS 诊断中的应用。1992 年他观察到7 例ULMS患者中有3 例(42.8%)的血清LDH 水平异常升高。然而，LDH 不是ULMS 的特异性指标，它可能存在于其他类型的病变中，如ULM 或变性的ULM(degenerated ULM，DULM)[20]。其他研究一致认为，LDH 水平升高可能有助于鉴别ULMS和ULM[21-22]。此外，还评估了LDH 水平与其他参数的相关性。Nishigaya 等[23]将LDH 水平与D-二聚体和C 反应蛋白(CRP)联合，Zhang 等[14]将CA125 和HE4 联合，并没有发现其区分两种肿瘤的特异性。在Zhang 等[24]的研究中，LDH≥193 U/L 被认为具有统计学意义，并将其作为评分系统的截断值。根据上述研究，目前LDH 不作为区分ULM 和ULMS 的有用因素，它的水平可以在其他类型的恶性肿瘤中检测到更高，因此，单独使用LDH 似乎价值有限。

1.2.3 其他参数 最近，Suh 等[25]也分析了血液炎症标志物在ULMS 和ULM 差异中的可能重要性。他们的研究包括以下指标：白细胞(WBC)、血小板、中性粒细胞绝对值(ANC)、淋巴细胞绝对值(ALC)和单核细胞绝对值(AMC)计数、血红蛋白(Hb)浓度、平均红细胞体积(MCV)、红细胞分布宽度(RDW)、CRP、LDH 和CA125 在79 例ULMS 患者和257 例ULM 患者中的水平。在所有测试者中，WBC 计数、ANC、CRP、LDH和NLR 有显著差异。此外，Jiang 等[26]对骨肉瘤的Meta分析和Liu 等[27]对软组织肉瘤分析表明，NLR 升高与较差的总生存期高度相关。关于血液炎症标志物，特别是作为鉴别子宫ULMS 和ULM 的NLR 很有前景，未来应该进行更多的研究。

2 影像学

2.1 超声 超声包括经腹超声和经阴道超声，通常是发现子宫肿块的初步影像学检查。在超声检查中，平滑肌瘤被描述为实性、界限清楚、同心圆的肿块，回声不均匀，这取决于是否存在钙化或/和纤维组织的数量[28]。1997 年有人发表了第一个来寻找区分ULMS和ULM的参数的报道，该分析基于多普勒超声检查肿瘤内血流速度波形。在这项研究中，Hata 等[29]计算了阻力指数(resistance index，RI)和峰值收缩速度(peak systolic velocity，PSV)，其中RI 结果可以忽略不计。然而，另一个测量参数PSV在子宫肉瘤组中显著高于子宫平滑肌瘤组。假设PSV的临界值为41.0 cm/s，子宫肉瘤的检出率为80.0%，阴性预测值为97.6%。尽管在上述研究中仅纳入了5 例ULMS 患者，但该指标被认为非常有前景。Szabo 等[30]描述了RI 缺乏实用性，他们认为RI对ULMS的术前鉴别诊断无效。他们还报告了在117 例(12%)ULM 病例中有14 例发现PSV 增加和非特异性RI减少，这些病例呈现ULMS的特征，例如大面积和/或坏死、退行性变和炎性病变。在2019 年，有人发表了关于子宫肉瘤超声表现的最大规模的研究，分析了195 例子宫肉瘤患者的临床资料，实性肿瘤占73.3% (85/116)，回声不均匀占大多数：94/116 例(81%)，囊性灶54/116 例(46.6%)，钙化灶18/116例(15.6%)，肿瘤边界完整55/116例(47.4%)和不规则边界61/116例(52.6%)。在该研究中，317/1 284例患者(24.7%)观察到肿瘤固有组织结构的缺失[31]。虽然大多数妇科疾病都是通过影像学诊断的，但超声在鉴别ULM 和ULMS 方面的作用似乎有限。由于ULMS是一种罕见的肿瘤，缺乏明确的诊断指标，即使是经验丰富的专家，通过影像学诊断也可能存在误差。此外，所有已发表的关于USS的研究都是回顾性的，纳入的患者不多，所以仅基于USS 的对子宫ULM和ULMS来鉴别是有限的。

2.2 计算机断层扫描(CT) CT对子宫肿块的术前诊断、分期和鉴别诊断作用有限。在增强CT 上，肉瘤被描述为一个较大的、稍不均匀的肿块，有明显的强化和周边组织早期坏死，这与超声表现相似[32]。CT的优势是基于它可以显示钙化的图像，然而，测量的钙化的准确性值得怀疑[33-34]。Lee 等[35]也认为钙化可能有助于平滑肌瘤的诊断，但不认为其对ULM 和ULMS 的鉴别诊断有价值。在这项研究中，他们注意到10 个ULMS 中有4 个存在钙化，两个LM 中存在一个。但是，他们关注的是结肠和直肠的肿瘤，而不是子宫，因此根据组织来源的不同可能会有一些差异。然而，目前还没有发表评估ULM 或ULMS 子宫钙化频率的研究。CT作为常用的检查项目，在确定疾病的分期方面很有用[36]，但没有数据证明其在ULMS 和ULM鉴别诊断中的价值。

2.3 磁共振成像(MRI) 放射科医生认为，根据灰阶/彩色多普勒超声和CT 很难区分ULM 和ULMS。MRI最重要的特征之一是对软组织形态显示更好，因此可以更精确地将子宫肿块分类为良性肿瘤或恶性肿瘤。在他们的研究中，Hélage 等[37]在MRI图像上观察到恶性病变的一些差异，并将其分为两种类型，类型1：腔内型(如子宫内膜间质肉瘤)；类型2：肌内型，以子宫肌瘤为例。在ULMS 组，其特征是边缘不规则和肿瘤显影不均匀。此外，肉瘤的一个独特特征是高信号强度(SI)，但不是恶性程度的可靠指标[38]。在T2WI 上，高信号提示子宫肉瘤细胞密度高或血管密度高。在T1加权像(T1WI)上，高信号提示肿瘤内出血和凝固性坏死，也提示子宫肉瘤。与T2WI相比，ULM在T1WI上也显示为低信号。一些研究表明，T1WI上的高信号与ULMS 和ULM 的鉴别更相关[39-40]。弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)在ULMS和ULM的鉴别中很有价值。肿瘤组织的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)是含水组织的2~3倍，恶性肿瘤的表观扩散系数低于正常组织，而基于磁共振成像的算法对未来最有价值。第一篇是2013 年由Thomassin-Naggara 等[41]提出的一个区分子宫肌层肿瘤良恶性的模型。预测恶性的MRI 标准如下：高b1000 信号、中等T2 加权信号、平均ADC 值、患者年龄、瘤内出血、子宫内膜增厚、T2 加权信号不均匀、绝经状态、强化不均匀、MRI上非子宫肌层起源为恶性肿瘤最显著的特征。尽管他们的研究结果很有前景，但作者不仅包括ULMS，还包括恶性间充质来源子宫肿瘤，因此，在ULMS 和ULM 之间的鉴别诊断价值可能性有限。Jagannathan 等[42]的量表将15 个特征中的7个标记为最重要的特征：T2w图像不均匀，T2w图像上实性成分呈现高信号，肿瘤内出血，不均匀强化，指状突起强化，T1w增强后子宫肌层边界不清，中央无强化坏死。Wahab等[43]提出的另一种方法是使用四种MRI标准：增大的淋巴结或腹膜种植肿物；T2WI上是否存在病灶或整体低信号；DWI信号相对于子宫肌层、子宫内膜和/或淋巴结的低、中或高信号；最后一项为ADC值。第一次参考此量表后，经验少的参考者诊断敏感性为83%，特异性为97%，因此，该量表可能对那些经验较少的专家有用。综上所述，ADC值似乎是ULMS最重要的指标，然而，这一观点已被Kaganov等[44]否定，他认为ADC值与ULMS和子宫良性病变没有显著的统计学相关性。作者注意到这可能与病变的多样性和复杂的结构有关，包括高ADC值不仅存在于肉瘤的实性部分，也存在于退行性变的ULM。但是，上述所有描述MRI表现的研究都是回顾性且患者数量少。许多研究者没有根据病变的组织学类型将研究组划分为亚组。尽管结果很有前景，但并不是所有对ULM 进行手术的医院都会使用MRI。在众多检查方法中，DWI 尤其是结合T2WI 和ADC 值是鉴别ULM和ULM最有效、最准确的方法。

2.4 放射学与人工智能(AI) 如今，许多研究者正在分析机器学习模型的使用是否有助于肿瘤的鉴别，特别是对于罕见的肿瘤。在他们的机器学习模型中Malek 等[45]研究了灌注加权MRI (perfusion weighted MRI，PWI)的潜在用途。为了找到有助于鉴别ULM和ULMS的参数，有经验的放射科医生选择了两个感兴趣的区域：一个代表整个肿瘤，第二个是病变中对比度增强最明显的区域。他们没有找到一个特定的参数在良恶性病变中有明显的差异，但是当使用21 个提取的特征时，敏感性和特异性分别为100%和90%。为了鉴别非典型ULM和ULMS，Xie等[46]的研究使用放射组学分析了三个不同的兴趣量(volumes of interests，VOIs)。他们将ADC 的区域分为以下几组：(1)肿瘤；(2)肿瘤及周围组织；(3)全子宫。VOI 放射模型的最佳诊断性能是整个子宫，包括最高的AUC、灵敏性、特异性和准确性。一些研究结果表明，放射组学模型的诊断效能与经验丰富的放射科医生的诊断效能相当[47]，然而，一些作者观察到，放射组学的使用优于放射科医生的诊断结果[48]。Wang 等[49]提出了由两位双盲经验丰富的放射科医生对MRI 图像及临床特征进行比较。据观察，通过计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis，CAD)获得的临床和放射学特征的结果比两名专业放射科医生获得的结果具有更高的诊断准确性。作者将恶性潜能不确定的间质来源肿瘤定性为恶性组，因为在大多数研究中，它们是单独分析的。Chiappa 等[50]在ADMIRAL 试验中研究了放射组学在超声中的应用。在该研究中，对20例被诊断为肉瘤的女性和50例肌瘤的女性进行了分类，提取了390 个符合放射IBSI 的特征，发现308 个放射学特征是稳定的。最佳分类系统的准确性为0.85、敏感性为0.80、特异性为0.87、AUC为0.86。Ravegnini等[51]分析放射组学和人工智能潜在应用的系统综述也得出了没有足够的证据表明使用放射组学诊断子宫肉瘤的益处。目前研究的局限性是患者数量少且为回顾性研究。但是，人工智能的发展可能是这个时代的主要目标之一，即使上述研究的结果还不令人满意，它可能是鉴别LM和LMS的最好方法之一。

3 分子特性

3.1 子宫内膜活检的作用 活检和诊刮在鉴别或怀疑为恶性肿瘤方面的有效性为35.5%~86%，在鉴别平滑肌肉瘤的特异性上为51.5%~64%[13,52-53]。诊刮和子宫内膜活检在有效性方面没有统计学上的显著差异并且两者具有可比性，在Bansal 等[52]的研究中为66%：61%，Hinchcliff 等[53]的研究中为56%：48.8%。Hinchcliff等[53]的研究(148例ULMS患者，其中68例进行了术前子宫内膜活检)发现，绝经后异常出血患者对恶性肿瘤的检测敏感性高于有上述出现其他症状(绝经前异常出血、症状较多、疼痛)的患者(72.7%vs32.3%)。另外，Kho 等[54]对79 例ULMS 患者进行的一项研究发现，在宫腔镜下行子宫内膜活检的女性中，术前发现ULMS的概率更高。由于使用宫腔镜，60例患者中有40例(66.7%)被诊断为ULMS，而仅接受子宫内膜病变活检组的一半(19例患者中有6例，31.6%)被诊断为ULMS。这两种方法(活检、诊刮术)的低成本并且引起的并发症较少，所以在术前诊断中使用它们是合理的并且它的应用有助于子宫内膜癌或癌肉瘤的诊断。此外，Lawlor 等[55]在他们的量表中使用了子宫内膜活检，其中ULMS 的高风险与子宫内膜活检结果的细胞异型性或瘤变有关。根据Kho等[54]的研究希望可以将宫腔镜子宫内膜活检纳入其中。

3.2 穿刺活检的有效性 在Yoshida 等[56]的研究中，475 例患者接受了经宫颈穿刺活检，其中发现了8 例ULMS。通过分析活检组织，他们研究了一个评分系统，其中不仅研究了组织病理学特征，还研究了免疫组织化学特征。组织病理学评估包括细胞异型程度、有丝分裂指数和凝固性坏死(coagulative necrosis，CTCN)。此外，还检测了人类肿瘤细胞增殖标志物Ki-67，以及疑似CTCN病例中CD34的表达。CD34是一种蛋白，在早期造血及血管相关组织中能够见到其表达，因此用它来检查肿瘤细胞是否存在凝固性坏死。有两个或两个以上阳性因素的病例(在19分的量表中，6分及以上)被归类为LMS。以6分为分界点时，阳性预测值为100%，因此，对于术前包括穿刺活检的病例，它可能成为一种非常有用的评分系统。然而，不是所有的患者都在手术前进行活检，而且这项研究是回顾性的。因此，应该在前瞻性研究中进行评估。穿刺活检在ULMS 和ULM 鉴别诊断中的作用还需要更多的研究来证实这一论点，但使用它并测量组织中的CD34或端粒酶活性可能很有潜力。

3.3 循环标志物 另一种在血液中发现的分化生长因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)和特异microRNA (MiRNA)的模型可能有助于鉴别。Gdf-15是转化生长因子-β超家族中的一员，与肿瘤的发生发展密切相关，但其活性依赖于细胞状态和环境。结果表明癌细胞中的异常表达会加剧增殖、侵袭和转移，并降低对治疗的反应[57]。在Trovik 等[58]的研究中观察肉瘤组(19 例)和肌瘤组(50 例)之间GDF-15水平的差异。与ULM 组(647 ng/L)相比，ULMS 组(943 ng/L)GDF-15 的中位数(1 397 ng/L)水平特别高。在Yokoi 等[59]的研究中，他们想验证miRNA是否可能是ULMS的生物标记物之一。从交叉验证得分最高的7个miRNA中，他们选择了两个AUC比率最高的循环标志物miR-1246和miR-191-5p。笔者认为miRNA可能有助于ULMS 和ULM 的术前鉴别，但是目前已确定的模型还需要进一步的验证和优化。与影像学检查、子宫内膜穿刺活检及诊刮相比，microRNA 或GDF-15是可以降低子宫肿块良恶性诊断难度的标志物之一。因为目前获得基因检测变得容易和便宜。GDF-15可以在血液中检测，过程不需要特定条件，其水平在良性和恶性组之间差异显著。目前，所有研究都是回顾性的，只在少数患者身上进行，因此需要更多的前瞻性研究。

4 可用的评分量表

为了便于术前区分ULMS和ULM，已经制定了许多评分量表。其中一些是基于实验室测试，另一些依赖于影像学方法或/和分子方面。在Nagai等[60]命名为术前肉瘤评分(PRE operative Sarcoma Score，PRESS)的量表中，他们评估了63例疑似子宫肉瘤患者的临床表现、血液学指标、影像学检查(USS和MRI)和子宫内膜细胞学的指标。在所有参数中，年龄、LDH、MRI和子宫内膜细胞学表现是肉瘤最重要的预测因素。在他们的七分制量表中，当血清LDH值≥279时，年龄≥49 岁以及细胞学阳性的患者计2 分。此外，1 分是MRI 阳性。作者使用3 分作为分界点：得分为3 分或更高的患者应接受手术，得分低于2分的患者可以不用手术。在他们的研究中，15 例子宫肉瘤患者中有3 例得分为2分。然而，12例患者被认为分类正确，因此敏感性和特异性分别为80%和85.4%。Köhler 等[9]对ULMS 和ULM 的术前鉴别使用子宫出血症状等临床参数确定了评分标准：经间期出血、月经过多、痛经、经后出血和影像学特征，例如可疑的超声检查和肿瘤直径。这项研究包括最多的患者：293 例ULMS 和826 例ULM，这使他们能够创建可靠的分类评分。笔者最重要的结论是关于ULMS 预测的可能性和后续诊断方法的实施，包括子宫内膜活检、超声、LDH水平测量和经宫颈穿刺活检。本研究有一定的局限性：回顾性资料的收集和生长速度诊断的差异。

Nishigaya等[23]研究者评价了血清LDH、D-二聚体和CRP浓度联合诊断价值。在ULMS组66.7%的患者中观察到LDH 阳性率，在假定的恶性肿瘤组中阳性率为14.3%，在ULM 患者中未观察到。D-二聚体水平在83.3%的ULM+S 病例、17.9%的假定恶性肿瘤病例和5%的ULM 病例中升高。CRP在64.5%的ULMS患者、10.7%的疑似恶性肿瘤患者和2.9%的ULM患者中为阳性。使用LDH和D-二聚体(D-Dimer)以及所有参数的组合，特异性为100%。该量表的敏感性低于35.3%。作者认为并不是所有的参数都适用于每个患者。与Nishigaya 等[23]类似，Zhang 等[14]从第一次测试开始就使用LDH 水平，并将其水平与血清CA125 和HE4 浓度进行比较。在他们的研究中，敏感性为68.4%、特异性为95.1%，上述标志物的组合比任何成对组合或单独使用的任何标志物有更好的诊断效能(CA125：敏感性为36.8%、特异性为90.2%、截断值为30.85U/mL；LDH 敏感性为72.7%、特异性为87.3%；HE4：敏感性为63.2%、特异性为75.5%)。为了区分ULM和ULMS，Zhang等[24]的研究基于以下参数：年龄≥40 岁、肿瘤大小≥7 cm、中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)≥2.8、血小板计数≥298×109/L 和乳酸脱氢酶(LDH)≥193 U/L。量表总分为7 分，其中肿瘤大小≥7 cm、LDH≥193 U/L 计为2 分，年龄、中性粒细胞/淋巴细胞比、血小板数量等参数计为1分。分数≥4分是区分ULMS 和ULM 的有用预测指标。但是，该研究为单中心回顾性研究，因此需要更多数量患者的多中心前瞻性研究。

其中有一种最新的方法被用于术前区分ULM 和ULMS。Wang 等[61]创建了一个机器学习模型，与放射组学模型(0.76)和临床模型(0.79)相比，该模型具有更好的AUC(曲线下面积)(0.91)值。此外，临床-放射组学模型的结果比两位放射科医生对病灶的评估更准确[49]。因此，这种方法是比较有前景的。

5 结语

通过对现有文献的回顾，笔者发现目前仍然没有可靠的方法在术前区分平滑肌瘤和平滑肌肉瘤。该领域的研究在大多数情况下采用回顾性设计，病例数量还不足以得出结论性的结果。然而，在不久的将来，研究者可以确定新的参考标志物及组合方式，这些选择有可能彻底改变在子宫病变中鉴别的新的有效方法。一方面，许多研究人员推出了新的参数诊断量表，在区分此类病变方面具有良好的性能；另一方面，机器学习模型和人工智能的进步构成了有前途的用于鉴别诊断的新工具，带来了解决这个问题的希望。如今，研究人员和临床医生面临的最大挑战是组织包括大量LM和LMS病例的多中心数据库，并使用它们来开发和验证这些新工具。