腺苷受体在情感障碍中的作用机制研究进展

冯 丹， 张 彪， 汤铭志(综述)， 刘海静(审校)

情感障碍是一种常见的、以情绪不稳定为主要临床特征的精神疾病综合征，主要包括抑郁症、焦虑症、双相情感障碍及其他精神障碍，具有发病率高、复发率高、病死率高等特点[1]，不仅严重影响患者正常社会功能，也给家庭和社会带来沉重的负担。因此，探明情感障碍的发病机制及找到有效的治疗方法具有重要意义。目前，情感障碍的相关发病机制尚需要进一步研究。有研究表明，嘌呤能系统中腺苷及其受体在情感障碍的病理生理过程中扮演着重要角色，尤其在抑郁症及焦虑症的治疗中发挥重要作用[2]，这说明腺苷及其受体可作为精神疾病潜在的治疗靶点。本文系统地综述了腺苷受体(adenosine receptor,AR)在情感障碍中的作用机制，以期为情感障碍的临床治疗提供理论依据。

1 AR概述

腺苷作为一种内源性神经保护剂，大量存在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中，临床上被广泛用于治疗情感障碍疾病，其作用机制主要取决于AR。AR包括A1、A2A、A2B和A3四种亚型，属于G蛋白偶联受体家族，其中A1R和A3R属于G蛋白Gi家族，A2AR和A2BR属于Gs家族[3]。

1.1A1R的生物学特性 A1R是一种含有326个氨基酸的糖蛋白，主要分布于大脑皮层、丘脑、海马、下丘脑、延髓和小脑等结构中[4]。A1R通常通过Gi起作用，在突触前膜中激活A1R可与抑制性Gi蛋白偶联，通过抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)的活性，降低环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的含量，进而降低cAMP激活的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的活性[5]。PKA是G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,GPCR)的主要效应物，可参与调节焦虑、恐惧、学习及记忆等[5-6]。此外，A1R还可以激活磷脂酶C(phospholipase C,PLC)调节细胞膜的磷酸肌醇代谢，增加1，4，5-三磷酸肌醇的含量，进一步增加Ca2+的释放，并抑制钙通道，使Ca2+内流减少，抑制谷氨酸的释放，降低神经传导的兴奋性[7]。腺苷通过激活A1R可调节多种酶的活性及抑制神经递质的释放，进而降低神经元的兴奋性，介导情感障碍的发生发展过程。

1.2A2AR的生物学特性 A2AR由410个氨基酸构成，主要分布于富含多巴胺的纹状体等脑区，在大脑皮层、海马中也有表达[4]。A2AR可与Gs蛋白偶联上调细胞内cAMP的表达，进而激活PKA通路，同时上调cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的表达[8]。研究表明CREB的激活可上调皮质神经元中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达，进而调控突触可塑性、神经递质传递及星形胶质细胞增生等通路并增加认知与记忆功能[9]。A2AR的激活还可以增加细胞内cAMP的浓度并抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)磷酸化，进一步抑制脑缺血损伤引起的炎症反应且改善脑缺血引起的短期记忆障碍。腺苷激活A2AR可增强神经元的传导改善情感障碍引起的功能障碍。

1.3其他AR的生理特性 A2BR由332个氨基酸组成，主要分布于海马的CA1与CA3，也有少数分布于丘脑、侧脑室、纹状体。A2BR激活时，可以通过Gs激活AC或通过Gq激活PLC。A3R是由320～340个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，主要分布在海马和小脑。A3R激活时，可以通过Gi抑制AC和Gq激活PLC。在情感障碍的病理生理学中，主要由A1R和A2AR起作用[10-11]。A1R和A2AR主要影响情绪的稳定性、认知及记忆功能，而A2BR和A3R发挥的作用是有限的，A2BR与A3R可能在脑缺血中发挥保护作用[12]。关于A2BR与A3R在情感障碍类疾病中的作用机制还有待进一步研究。

2 AR在情感障碍中的作用机制

2.1AR在抑郁症中的作用机制 抑郁症是一种常见的情感障碍类疾病，主要的临床症状有情绪低落、兴趣减低、睡眠及饮食障碍。AR与抑郁症的发生与发展密切相关，咖啡因是一种非选择性的腺苷A1与A2A受体拮抗剂，基于咖啡因消耗与情感障碍类疾病之间的联系，AR在情感障碍病理生理学中广泛受到关注。Szopa等[13]的研究表明，10 mg/kg、20 mg/kg和50 mg/kg剂量的咖啡因可缩短强迫游泳和悬尾实验中小鼠的静止时间，从而表现出抗抑郁活性。30 mg/kg剂量的咖啡因抗抑郁活性与抗抑郁药丙咪嗪效果相当，其抗抑郁机制是通过增加CNS中儿茶酚胺与五羟色胺的神经传递实现的。当咖啡因达到100 mg/kg剂量时，会使CNS中乙酰胆碱和五羟色胺水平的过度增加失去抗抑郁活性。该研究还证明了5 mg/kg剂量的咖啡因会增强无效剂量的丙咪嗪、地昔帕明、氟西汀、帕罗西汀、依他普仑和瑞波西汀等6种典型抗抑郁药的抗抑郁活性。其抗抑郁机制除了增强去甲肾上腺素与五羟色胺的信号转导之外，还与药效学或部分药代动力学有关。不同类型的抗抑郁药作用于AR通过不同的方式发挥抗抑郁的作用。在肌酸与氯胺酮发挥抗抑郁作用的研究中，Cunha等[14]的研究表明，使用非选择性的A1R、A2AR拮抗剂与激动剂预处理小鼠，然后给小鼠口服肌酸或氯胺酮，在悬尾实验中观察到拮抗剂组出现抑郁样现象，激动剂组肌酸或氯胺酮通过激活A1R、A2AR发挥抗抑郁样作用。有研究使用选择性A1R、A2AR拮抗剂DPCPX、DMPX观察其对抑郁症的影响，结果表明2 mg/kg和4 mg/kg的DPCPX、6 mg/kg和12 mg/kg的DMPX在强迫游泳和悬尾实验中表现出抗抑郁活性，而2 mg/kg的DPCPX、3 mg/kg的DMPX会通过药效学或部分药代动力学增强无效剂量的丙咪嗪、依他普仑和瑞波西汀的抗抑郁作用，其抗抑郁机制是增加CNS中多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素的转导实现的[15-16]；此外，五羟色胺受体的活性影响DPCPX的联合作用，DMPX联合用药也会影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能进而发挥抗抑郁样作用。抑郁可引起大鼠海马损伤及细胞凋亡。Ju等[17]的研究表明，快眼动睡眠剥夺和氟西汀联合治疗能逆转以上现象，其主要机制是通过上调A1R、促凋亡基因和A2AR的表达以及下调抗凋亡基因Bcl-2和磷脂肌醇3-激酶的表达实现的。还有研究发现，肌苷与A1R、A2AR的相互作用可激活细胞外信号调节激酶、丝裂原细胞外信号调节激酶、钙调蛋白依赖性蛋白激酶、PKA和磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B以及抑制糖原合成激酶3β的表达进而发挥抗抑郁样作用[18]。A1R含量增加、睡眠剥夺、丙咪嗪和氯胺酮的抗抑郁作用机制是通过上调内侧前额叶皮层中Homer1a的表达实现的[19]；且海马体中的A1R表达上调可诱导突触蛋白Homer1a的表达增加，进而影响海马的长时程增强(long-term potentiation,LTP)，从而影响海马区突触可塑性[20]。适量的AR拮抗剂对抑郁症具有治疗作用，而当其半效剂量与不同类型的抗抑郁药联合使用同样具有抗抑郁样作用，其机制是通过药效或药代动力学调节神经递质表达并影响下丘脑-垂体-肾上腺轴功能实现的，AR也可以通过影响突触可塑性及其他细胞内外信号通路发挥抗抑郁样作用。

2.2AR在焦虑症中的作用机制 焦虑症是一种普遍的精神疾病，临床以广泛性焦虑与惊恐障碍为多见。广泛性焦虑是一种慢性心理疾病，以持续的紧张不安，同时伴有自主神经功能紊乱和过分警觉为特征。惊恐障碍是一种急性焦虑障碍，以反复出现心悸、出汗并伴有惊慌不安为主。现代医学研究中焦虑症的发病机制有神经递质变化、内分泌及免疫功能紊乱等[21]。研究表明，AR可通过多种方式调控焦虑症的发生与发展，AR的抗焦虑机制可能涉及不同脑区的突触可塑性及相关炎症反应，例如A1R抑制突触前谷氨酸的释放进而抑制突触的传递，而A2AR通过介导突触处LTP以影响突触可塑性；通道蛋白-2诱导星形胶质细胞活化后可增加细胞外三磷酸腺苷和腺苷的浓度，通过激活腺苷A1R发挥抗焦虑及恐惧作用[22]。海马是边缘系统的一部分，可调节情绪与记忆行为，而腺苷A1R在海马中含量丰富，可通过抑制神经递质的释放影响海马区的突触传递。Almeida等[23]的研究表明鸟苷的抗焦虑作用是通过增加海马区腺苷A1R的表达，进而抑制海马区谷氨酸的释放，进一步降低神经传导的兴奋性实现的。基底外侧杏仁核(basolateral amygdala,BLA)区的兴奋性与可塑性的增强有助于情绪及其相关疾病的发展。Leem等[24]的研究表明运动可增强五羟色胺的活性，进而抑制腺苷A2AR介导的PKA活性，降低了BLA区突触可塑性，从而产生抗焦虑作用。A2AR还可以激活天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)并增加大脑中的白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的表达诱导焦虑样作用[25]。纹状体、海马与大脑皮层与情绪记忆有关，A2AR在以上3者中的分布不同导致其对恐惧反应的作用方式也不同。在纹状体中，A2AR可与多巴胺受体相互拮抗影响恐惧反应，然而在海马与大脑皮层中，A2AR影响恐惧反应是通过使BDNF的表达降低介导的[26]。恐惧记忆与杏仁核突触可塑性有关。Simões等[27]的研究证实在杏仁核谷氨酸能末端存在A2AR可增强LTP以控制突触可塑性进而改善恐惧记忆。海马中的星形胶质细胞与情景恐惧记忆的形成至关重要。Li等[22]的研究中星形胶质细胞的光遗传学激活可减少情境恐惧记忆，但降低星形胶质细胞Ca2+活性会增加恐惧记忆，此外星形胶质细胞中的三磷酸腺苷释放可产生腺苷并激活A1R具有减弱恐惧记忆的功能。AR通过影响不同脑区的神经递质与突触功能进而影响焦虑症的发生与发展，相关研究也证明精神类疾病会引起大脑结构异常[28]，但AR通过调控不同大脑区域影响焦虑症的更多机制还需进一步研究。

2.3AR在其他情感障碍中的作用机制 双相情感障碍是情感障碍类的疾病之一，包括双相情感障碍Ⅰ型(躁狂症)和双相情感障碍Ⅱ型(轻躁狂与重度抑郁症)[29]，其病因及发病机制十分复杂。AR在双相情感障碍的病理生理过程中扮演着重要角色。动物实验表明，AR激动剂具有镇静、抗惊厥、抗攻击和抗精神病样作用。临床研究中，双相情感障碍患者的血清中腺苷水平降低，且腺苷水平与疾病严重程度相关[30]。尿酸是腺苷的代谢产物。在双相情感障碍患者的血清中发现尿酸水平升高，这可能是腺苷传递减少的标志[31]。Camerini等[32]的研究表明，肌苷给药可以防止氯胺酮诱导的大鼠躁狂模型中的过度运动，其作用机制是肌苷给药可以诱导A1R激活抑制AC从而使cAMP的表达水平降低。记忆障碍是情感障碍类疾病中一个常见的临床症状，近年来的研究表明A2AR参与记忆障碍的病理过程。Pagnussat等[33]的研究表明，东莨菪碱处理小鼠会诱导其产生记忆障碍，而咖啡因作为A2AR拮抗剂可预防东莨菪碱引起的记忆障碍。此外，使用慢性不可预测的压力会导致海马突触可塑性与突触蛋白密度降低，进而诱发相关的情绪与记忆功能障碍，但通过阻断A2AR可改善情绪与记忆功能[34]。急性压力通过增加促炎细胞因子的循环水平导致某些记忆功能降低。Towers等[35]的研究中，对野生型caspase-1、白细胞介素-1受体1(interleukin-1 receptor type 1,IL-1R1)敲除和IL-1R1拮抗剂给药的小鼠施加重力、抓颈、针刺等压力，结果表明除野生型外其余小鼠出现了记忆功能减低现象，其记忆损害机制是急性压力使腺苷信号增强以激活A2AR、caspase-1，进一步诱导IL-1β的成熟和IL-1R1依赖的LTP损伤。还有研究表明，脑缺血可激活MAPK并诱导促炎细胞因子的分泌导致短期记忆功能障碍，但使用A2AR拮抗剂治疗可抑制脑缺血中促炎细胞因子的产生和MAPK信号因子的失活来改善短期记忆障碍[9]。不同的AR介导不同的信号通路，进而对情感障碍发挥着不同的作用。

3 结语

在情感障碍的发生发展过程中，A1R、A2AR的抗抑郁机制主要是通过其药效或药代动力学调节神经递质的表达实现的；而A1R、A2AR的表达上调可降低神经传导的兴奋性及增强突触可塑性从而发挥抗焦虑作用。在双相情感障碍患者中，腺苷及其代谢物水平与病情呈正相关，而在其抗精神病药物治疗的患者中发现A1R、A2AR的表达上调，抑制A2AR的表达具有改善记忆功能的作用。综上，A1R、A2AR在治疗情感障碍过程中发挥重要作用，但AR作为一种治疗情感障碍的潜在靶点还需要进一步研究。A1R、A2AR均可影响神经递质的表达，但现有的研究未能说明二者调控的神经递质兴奋抑制平衡是否是治疗情感障碍的一个关键注意点。此外，现存研究多数集中于现象研究，其研究靶点应更集中于分子与基因层面，同时A2BR、A3R也是探索研究的重要靶点。