饮食在痤疮发病机制中的作用

李岩峰 房祥芳 王忠永

【摘 要】痤疮是临床上常见的皮肤病之一，临床表现为面部粉刺、丘疹、脓疱，反复发作会遗留色素沉着或瘢痕，严重影响患者的生理、心理和社会交往。目前，临床关于痤疮的发病机制尚未完全明确，普遍认为皮脂腺分泌过度、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌及炎症与免疫因素是主要病机。而饮食与痤疮的关系尚存在争议，因此本文结合现有相关文献，介绍了饮食对胰岛素样生长因子-1、皮脂腺、炎症、皮肤微生物群以及痤疮丙酸杆菌的影响，旨在为痤疮患者的正确、合理饮食和预防提供指导。

【关键词】痤疮；饮食；痤疮丙酸杆菌；皮肤屏障

中图分类号：R758.73+3 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2023）02-0147-04

The Role of Diet in the Pathogenesis of Acne

LI Yan-feng， FANG Xiang-fang， WANG Zhong-yong

（Department of Dermatology and Venereal Diseases， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， Shandong， China）

【Abstract】Acne is one of the common skin diseases in clinic. The clinical manifestations are facial acne， papules and pustules. Repeated episodes will leave pigmentation or scars， which seriously affect the patient’s physiological， psychological and social interaction. At present， the clinical pathogenesis of acne is not completely clear. It is generally believed that excessive secretion of sebaceous glands， abnormal keratinization of hair follicle sebaceous ducts， Propionibacterium acnes， inflammation and immune factors are the main pathogenesis. However， the relationship between diet and acne is still controversial. Therefore， this article introduces the effects of diet on insulin-like growth factor-1， sebaceous glands， inflammation， skin microbiota and Propionibacterium acnes based on the existing literature， aiming to provide guidance for the correct and reasonable diet and prevention of acne patients.

【Key words】Acne； Diet； Propionibacterium acnes； Skin barrier

痤瘡（ance）是一种全球范围内好发的慢性炎症性皮肤病，其发病率高达9.4%，对患者的外貌及心理产生较大影响。发病地域上，西欧、高收入亚太地区和东亚地区的发病率更高；在发病年龄上，青春期的男性发病率更高，且发生重度痤疮的几率更大。目前认为痤疮发病机制主要包括皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎症和免疫反应等[1]。此外，饮食、运动、职业、气候、生活方式等环境暴露因素在痤疮发病中的作用也逐渐引起人们的重视。相关研究显示[2]，超过50%的痤疮患者与饮食相关，且痤疮的严重程度与面部皮脂分泌有关；痤疮的发生与饮食有密切的关系，推测高脂或高碳水化合物的食物可能会通过增加血脂水平或产生较少的皮脂来产生更多粉刺，从而加重痤疮。但是饮食对痤疮的发生、发展的影响还存在争议，需要临床进一步探究证实。本文对饮食在痤疮发病机制中的作用作一综述，以期为临床痤疮防治提供一定理论参考。

胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是痤疮发病的核心因子。Laron综合征是一种IGF-1的产生不足的先天性综合征，该病患者青春期痤疮发生率较正常人降低，而接受雄激素及IGF-1的治疗后，其患痤疮几率明显增加。IGF-1能够通过多种作用途径影响痤疮的发生、发展。IGF-1与IGF-1受体结合后，激活PI3K-AKT通路，使结核菌素磷酸化，导致TSC2从溶酶体膜分离，引起大脑中富含RAS同源物（RHEB）的激活，最终激活哺乳动物雷帕霉素复合物靶点1（mechanistic target of rapamycin complex1，mTORC1）[3]。当前已有免疫组化证据显示[4，5]，痤疮患者皮肤中FoxO1、mTORC1的表达较健康人明显增加。mTORC1能够进一步刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）和固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element binding protein-1，SREBP1）的表达，促进细胞生长和增殖来改变皮脂腺平衡。mTORC1还能够通过激活激酶S6K1，在胰岛素受体底物磷酸化水平负调控胰岛素信号传导参与胰岛素抵抗的发生。IGF-1通过上调ARs激活配体的数量和亲和力来刺激AR信号转导，IGF-1也会增加雄激素水平，雄激素在毛囊中能够诱导IGF-1分泌，进而增加IGF-1的内源性水平，形成一个增加皮脂生成的正反馈回路。当前多项研究证实[6，7]，不同饮食可以影响胰岛素样生长因子的分泌状态。

长期的高GI饮食可引起胰岛素过量分泌造成低血糖，进而反射性诱发肝脏释放糖原储备来恢复血糖水平。而胰腺长期不规律分泌大量胰岛素会导致靶器官对胰岛素的敏感性降低，造成胰岛素抵抗。为了对抗胰岛素抵抗，胰腺增加了胰岛素的分泌量，引起高胰岛素血症。高胰岛素血症会刺激游离IGF-1分泌增加，进而能够促进痤疮发生。牛奶的摄入可提高儿童生长激素（GH）水平和成人生长激素的峰值水平，进一步诱导GH信号通过GH受体（GHR）和牛奶蛋白衍生的氨基酸（特别是色氨酸、蛋氨酸和精氨酸）增加，增强肝脏IGF-1的合成和分泌，从而进一步增强IGF-1的一系列反应。临床试验表明[8]，食用蔬菜、沙拉等LGL饮食组与健康对照组相比，胰岛素样生长因子结合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）、性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）数值明显降低，考虑低脂饮食能够阻断雄激素介导的肝糖原糖原释放引起的胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，进而减少高胰岛素血症及IGF-1的升高，增加了核FoxO1，减少了SREBP-1c、mTORC1，进而对痤疮的发生起负向调控作用。

皮脂腺分泌異常及皮脂腺导管异常角化是当前明确的痤疮病因。饮食主要通过作用于调节皮脂腺分泌、代谢及相关受体结合等多方面因素对痤疮产生影响。在皮脂分泌方面，Chalyk N等[9]研究表明，持续数天摄入黑巧克力能够使皮肤表面的脂滴增大。维生素D与维生素D受体的结合也可以刺激皮脂细胞的增殖，抑制皮脂细胞的分化和脂质合成。在一项动物研究中证实[10]，高脂饮食能引起雄性大鼠出现脂质代谢紊乱，而皮脂的正常分泌有助于维持正常功能的皮肤屏障。皮脂代谢紊乱在痤疮发病中起着重要作用。考虑高脂饮食诱导性肥胖SD雄性大鼠下丘脑-垂体-睾丸轴代谢活动发挥了抑制作用，表现为血清GnRH、LH、T、cFT、SHBG明显降低，而E2明显升高[11]；奶及乳制品中含有的类固醇及肽类激素（性腺激素、肾上腺激素、垂体激素、下丘脑促垂体激素等），能够影响皮脂分泌。其中雄激素还能够通过与核雄激素受体（ARs）结合调节皮脂腺功能。人体皮肤中ARs密度最高的部位是皮脂腺，皮脂腺的免疫组化均能检测到大量ARs。在皮脂腺中，ARs大量存在于基底和分化的皮脂细胞中，提示雄激素参与了细胞增殖和脂肪生成的调节。巧克力、可可粉引起痤疮加重可能是其中的类黄酮起作用。此外，肉类、牛奶及乳制品还能够引起mTORC1的过度激活，而mTORC1也是合成代谢和脂肪生成的关键调节因子，mTORC1能够刺激PPARγ和SREBP-1c的表达，促进皮质细胞的皮脂生成。SREBP-1c能够上调硬脂酰辅酶A-和Δ6-去饱和酶，提高皮脂中单不饱和脂肪酸的比例，而单不饱和脂肪酸合成量的增加在痤疮发病中发挥至关重要的作用。

当前，研究认为[8]，痤疮为慢性炎症性疾病，饮食在痤疮炎症的发生中也起到重要作用。西方饮食中常用的黄油，以及常见快餐，其中的饱和脂肪棕榈酸酯和不饱和脂肪酸能够介导mTORC1激活棕榈酸酯驱动的炎症体激活，进而促进痤疮的发病。此外，在许多水果、蔬菜中广泛存在的槲皮素已被证实能够抑制THP-1中IL-1、IL-8和TNF-α的产生、显著抑制IL-6和IL-8的表达，且能降低THP-1细胞中促炎细胞因子mRNA的表达水平[12]。ω-3能够抑制mTORC1、SREBP-1c、减少促炎性二十烷酸a抑制NRLP3炎性体激活。粟丽雷[13]研究中发现，痤疮患者每天摄入EPA+DHA 5周后，炎症病灶数量显著减少；而ω-3、EPA、DHA 5可以从海洋鱼类尤其是深海鱼中获得的。由此可见，痤疮慢性炎症加剧了皮肤屏障功能的损伤，影响角质层维持皮肤屏障完整性，增大痤疮发生风险。故良好的饮食习惯对痤疮的预防和治疗具有重要的作用。临床痤疮患者应节制饮食，例如应避免食用油腻、辛辣等食物，以减轻或抑制刺激炎症体激活，诱发痤疮发生。

人体皮肤表面常见的定植菌主要包括棒状杆菌、丙酸杆菌和葡萄球菌3大类。正常状况下常见寄生菌通常不致病，但当皮肤的微生物菌群失衡或者机体免疫功能降低时，这些微生物，尤其是痤疮丙酸杆菌与金黄色葡萄球菌，将会在痤疮的发病中起到重要作用。高脂饮食引起脂质代谢紊乱，皮脂的过度分泌能够促进痤疮丙酸杆菌的生长。痤疮丙酸杆菌可通过群体感应系统增加甘油三酸酯的水解，分泌油酸、棕榈酸等游离脂肪酸，正反馈作用于自身增加丙酸杆菌活性；同时痤疮丙酸杆菌增加群体感应信号分子AI-2的产生，影响生物膜的形成并上调自身的毒力活动。根据Chalyk N等[9]的研究，持续4周摄入黑巧克力， 10 g/d，使用BPAS量表评估的表皮能够发现革兰阳性菌明显增加；RSSC显微镜分析表面微生物尤其是革兰氏阳性微生物的增加较对照组明显增加；抗菌肽hCAP-18被认为有广谱的体内外抗菌活性，维生素D及起衍生物被确定为抗菌肽表达的主要调节因子。经维生素D处理的皮脂细胞中hCAP-18的基因和蛋白质表达增加，用VDR-siRNA阻断维生素D受体导致培养的皮脂细胞中抗菌肽的表达降低。每日补充治疗量的维生D能够使皮肤表面hCAP-18的基因表达明显增加[14]。有研究表明[15]，在海洋生物体内广泛存在的长链多不饱和脂肪酸对革兰氏阳性细菌具有强大的抗菌活性。角质层提供的通透性屏障下的脂类主要由神经酰胺、胆固醇和含有20个或20个以上碳的饱和脂肪酸组成。同时，谭小琦等[16]研究证实，20碳以上的脂肪酸具有抗菌作用。因此，皮肤表面FAs可以通过食物吸收-脂质转移自动合成或获得，例如常见的植物油、海洋鱼油、谷物等能够促进机体摄取足够的脂肪酸。

高脂饮食能够促进痤疮丙酸杆菌的增殖，痤疮丙酸杆菌是痤疮发病过程中重要的细菌，可通过激活炎症细胞、角化细胞、单核细胞和皮脂细胞，诱导其分泌促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等[17]。痤疮丙酸杆菌还能激活单核细胞分泌促炎细胞因子痤疮患者的皮肤活检中皮脂腺附近的真皮周围散在分布表达IL-17的细胞，但在正常志愿者中不存在。而痤疮丙酸杆菌是人类PBMC中Th17和Th1的有效诱导剂，痤疮丙酸杆菌能够刺激Th17表达包括IL-17A、ROR、RORc、IL-17RA和IL-17RC等多种细胞因子，这些细胞因子与许多炎症及自身免疫性疾病的发病机制有关。而另有研究显示[18，19]，维生素A和维生素D及其衍生物能够有效抑制痤疮丙酸杆菌诱导的Th17分化，且规律服用维生素D后，痤疮患者培养的皮脂细胞中IL-6、IL-8、MMP-9的表达降低，MMP-1和MMP-3的表达增加，并且可发现皮脂细胞产生的抗菌肽。

此外，痤疮丙酸杆菌可通过群体感应系统增加甘油三酸酯的水解，分泌油酸、棕榈酸和月桂酸等游离脂肪酸。这些游离脂肪酸充当危险相关分子模式激活Toll样受体2和受体4，引起选择性Th细胞介导的免疫应答。当前已经有试验[20]在人体痤疮病变体内和体外角质形成细胞中直接检测到痤疮丙酸杆菌诱导的TLR2和TLR4表达，表明痤疮可能通过TLR2和TLR4的不同激活、确定的危险信号和促炎细胞因子的表达而导致炎症。痤疮丙酸杆菌诱导炎症反应的另一个可能的机制是通过QS增加脂肪酶的产生，从而增加FFAs、TLR2和TLR4。痤疮丙酸杆菌还可增加群体感应信号分子AI-2的产生，调节与细菌生理学、毒力和生物膜形成相关的基因表达。此外，绿茶、浆果（白藜芦醇）姜黄素中的富含天然mTORC1抑制剂和FoxO1增强子的植物产品和香料能够抑制mTORC1激活核FoxO1抑制痤疮杆菌生物膜[8]。

有研究显示[18]，痤疮患者每天摄入的氯化钠显著增加，痤疮患者饮食中的氯化钠含量与痤疮发病年龄呈负相关，含盐食物对早期发病和痤疮严重程度具有一定的负面影响。但是氯化钠含量或辛辣程度与痤疮的持续时间或严重程度均无显著相关。还有临床试验统计显示[20]，纯素食饮食与痤疮发病无明显相关性。故饮食在痤疮发病机制中的作用可能参与多个途径，但是具体的途径还未完全明确，需要临床不断的探究证实。

综上所述，饮食偏嗜、不良的生活习惯是导致痤疮的主要机制，并且饮食在痤疮发病的各个阶段都发挥着重要作用。其中，高GI饮食、高糖、高脂、摄入过多的巧克力、牛奶制品能够促进痤疮的发生发展；而相对应的，以坚果、蔬菜水果、鱼类、橄榄油为主的地中海饮食、低GI/GL饮食以及摄入足量维生素D等可以对痤疮的产生抑制作用。因此，饮食对痤疮的影响有局限性，可通过调整膳食结构，进而避免这种因素所致的皮肤屏障的损伤。故临床皮肤科医师可通过对指导患者饮食结构的调整，改变饮食习惯，例如减少奶制品、巧克力、高糖、高GI饮食的摄入，控制痤疮发生、减少皮疹数量及严重程度。

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編辑 扶田