胰腺神经内分泌肿瘤预后模型的建立与验证

王玉，陈庆法，刘佳，陈兴田

胰腺神经内分泌肿瘤预后模型的建立与验证

王玉，陈庆法，刘佳，陈兴田

临沂市中心医院消化内科，山东临沂 276400

探讨影响胰腺神经内分泌肿瘤预后的危险因素，构建胰腺神经内分泌肿瘤预后预测模型。选取SEER数据库中2004年1月至2015年12月经病理明确诊断为胰腺神经内分泌肿瘤的患者3606例，按照3∶1分割为训练集（=2704）和验证集（=902），在训练集中通过Cox比例风险模型筛选影响胰腺神经内分泌肿瘤预后的危险因素，进一步构建其预后模型并绘制列线图。分别在训练集和验证集中对模型的预测效能进行内部及外部验证。单因素Cox回归分析显示，性别、年龄、婚姻状态、肿瘤部位、分化程度、TNM分期、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、手术均是影响胰腺神经内分泌肿瘤预后的危险因素（<0.05）；多因素Cox回归分析显示，年龄、性别、婚姻状态、分化程度、TNM分期、手术均是影响胰腺神经内分泌肿瘤预后的危险因素（<0.05）。最终将年龄、性别、分化程度、肿瘤部位、TNM分期、手术、婚姻状态等变量纳入预测模型并绘制列线图。在训练集和验证集中，预测模型的C指数分别为0.8579和0.8572。训练集和验证集中3年、5年生存率的校准曲线显示，预测生存率与实际生存率存在较好的一致性。构建的胰腺神经内分泌肿瘤预测模型具有良好的预测价值。

胰腺神经内分泌肿瘤；预测模型；SEER数据库

胰腺神经内分泌肿瘤起源于胰腺的神经内分泌细胞，是仅次于胰腺导管细胞癌的胰腺肿瘤，具有相对惰性的生物学行为[1]，占所有胰腺肿瘤的1%～2%，占所有神经内分泌肿瘤的7.0%[2]，免疫组织化学可见突触素和（或）嗜铬粒蛋白的阳性表达[3]。根据是否存在临床症状，胰腺神经内分泌肿瘤分为功能性和无功能性，具体取决于它们是否释放产生症状的激素，其中60%～90%的胰腺神经内分泌肿瘤是无功能的[4]。随着诊断意识提高、影像学及分子病理学的进展，其发病率也在逐年提高。研究数据表明，在过去的40年里，胰腺神经内分泌肿瘤发病率约6.98/10万，较前增长6.4倍[5]。与胰腺导管腺癌相比，胰腺神经内分泌肿瘤的特征是发病率更低，年龄更小，预后更好[6]，5年生存率80%～90%[7]；但胰腺神经内分泌肿瘤的临床特征和预后高度异质性，其中一小部分患者表现出恶性特征，给临床实践带来挑战[8]。由于其异质性较强，目前关于胰腺神经内分泌肿瘤的生存预后与风险分层缺乏公认的精准分期系统[9]。本研究基于SEER数据库提取相关发病人群的大样本数据，分析胰腺神经内分泌肿瘤的临床病理特征，并进一步构建和验证其预后模型，为个体化临床方案的制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料获取

研究数据来自SEER数据库（https://seer.cancer. gov/），通过SEER*Stat 8.4软件收集数据库中2004年1月至2015年12月经病理明确诊断为胰腺神经内分泌肿瘤的患者，其中组织学类型根据《国际疾病分类肿瘤学专辑》第3版（ICD-O-3），选择神经内分泌肿瘤，代码为8150，8151，8152，8153，8155，8156，8240，8241，8242，8243，8246，8249。纳入标准：①年龄>18岁；②经病理组织学确诊为神经内分泌肿瘤/癌（代码同上）；③原发部位为胰腺。排除标准：①30d内死亡；②相关临床信息缺失，如淋巴结转移、远处转移、治疗方式、随访时间、生存状态等。根据上述纳入、排除标准，本研究共纳入3606例患者。采用随机样本分割（分割比3∶1）分为训练集（=2704）与验证集（=902）。

1.2 统计学方法

2 结果

2.1 胰腺神经内分泌肿瘤的临床病理特征

3606例胰腺神经内分泌肿瘤患者的临床病理特征见表1。训练集和验证集的年龄、性别、部位、分化程度、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、TNM分期、手术、种族、婚姻状态及生存时间等比较差异均无统计学意义（>0.05），证明两组数据集间具有可比性。

2.2 胰腺神经内分泌肿瘤特异性死亡的单因素及多因素Cox回归分析

基于训练集数据，以胰腺神经内分泌肿瘤特异性死亡作为因变量（存活定义为0，死亡定义为1），其临床病理特征作为自变量进行单因素及多因素Cox回归分析。单因素Cox分析结果显示，性别、年龄、婚姻状态、肿瘤部位、分化程度、TNM分期、AJCC分期、手术均是影响胰腺神经内分泌肿瘤预后的危险因素（<0.05）。鉴于胰腺神经内分泌肿瘤较强的异质性，T分期、N分期、M分期可能提供更多的临床信息，AJCC分期与上述变量可能存在共线性问题，多因素Cox回归分析未将AJCC分期纳入，结果显示，年龄、性别、婚姻状态、分化程度、TNM分期、手术均是影响胰腺神经内分泌肿瘤预后的独立危险因素（<0.05）。

2.3 训练集中列线图的构建

在训练集中，将多因素筛选的年龄、性别、婚姻状态、分化程度、TNM分期、手术等变量纳入模型。胰腺肿瘤的发病部位是影响预后的关键因素，因此将肿瘤部位纳入模型中，以此构建胰腺神经内分泌肿瘤3年、5年生存率预测的列线图，见图1。列线图是回归模型的可视化图表，根据每个自变量对应的分值相加，可计算出个体的生存概率。

2.4 模型预测效能的评价

在训练集和验证集中，预测模型的C指数分别为0.8579和0.8572。利用列线图在训练集和验证集中预测胰腺神经内分泌肿瘤3年、5年生存率的ROC曲线见图2，训练集中曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.882、0.873，验证集中AUC分别为0.878、0.877。训练集和验证集中3年、5年生存率的校准曲线显示，预测生存率与实际生存率存在较好的一致性，见图3。

表1 3606例胰腺神经内分泌肿瘤患者的临床病理特征

注：*包含未婚、离婚、寡居等婚姻状态

表2 胰腺神经内分泌肿瘤特异性死亡的单因素及多因素Cox回归分析

续表2

注：*包含未婚、离婚、寡居等婚姻状态

图1 胰腺神经内分泌肿瘤3年、5年生存率的列线图

图2 训练集和验证集列线图预测3年、5年生存率的ROC曲线

A.训练集3年生存率；B.训练集5年生存率；C.验证集3年生存率；D.验证集5年生存率

图3 训练集和验证集列线图预测3年、5年生存率的校准曲线

A.训练集3年生存率；B.训练集5年生存率；C.验证集3年生存率；D.验证集5年生存率

3 讨论

与其他神经内分泌肿瘤相比，胰腺神经内分泌肿瘤异质性更强，具有独特的病理生理学特征，给该种疾病的管理带来一定的挑战[9]。由于缺乏特定的生物标志物和疾病相关症状，大多数患者在疾病后期才被诊断出来。大多数胰腺神经内分泌肿瘤是无功能的，且诊断时肿瘤已进展至晚期不可切除或已转移[10]。随着影像学及各种检测技术的发展，胰腺神经内分泌肿瘤检出率越来越高，然而，仍然没有一套标准可确定患者的预后[11]。鉴于上述因素，目前需要一种更精确的预后工具估计这些患者的生存率，以协助临床决策和治疗策略的优化[12]。由于具有强异质性和复杂的生物学行为，仅使用传统的分期系统评估其预后是不精确的，必须建立一个有效的预后系统[13]。研究表明，在多种恶性肿瘤中，列线图比经典的AJCC分期具有更好的预测能力[14]。除了临床分期外，其他人口统计学和临床特征，如诊断时的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤位置和微环境及肿瘤炎症特征也可影响胰腺神经内分泌肿瘤患者的预后[15]。本研究基于SEER数据库，从人口学及临床病理特征等基本信息入手，构建胰腺神经内分泌肿瘤预后模型，同时进行外部验证，为胰腺神经内分泌肿瘤预后评价提供临床证据。

目前大多数情况下，手术仍是胰腺神经内分泌肿瘤的主要治疗手段。所有>2cm的胰腺神经内分泌肿瘤，无论大小及功能如何，均应手术切除[16]。<2cm的胰腺神经内分泌肿瘤通常表现出良性行为，是否进行手术仍存在争议[17]。一项单中心研究表明，对<2cm的胰腺神经内分泌肿瘤进行非手术治疗是安全可行的，平均随访3～4年，随访期间未发生转移及特异性病死率增加[18]；荟萃分析显示，即使对<2cm的胰腺神经内分泌肿瘤，手术也具有显著的总体生存获益[19]。本研究多因素分析显示，手术治疗可使胰腺神经内分泌肿瘤死亡风险下降73%，这与既往研究结果一致。既往研究表明，相较于胰腺体尾部，胰腺头部肿瘤直径更大，淋巴结转移更常见，更容易发生局部侵袭和远处转移，因此胰头部胰腺神经内分泌肿瘤预后更差[20]。本研究结果显示，相较于其他部位，胰头部神经内分泌肿瘤预后更差。TNM分期是常用的恶性肿瘤预后评估工具，随着分期增加，预后越差。此外，本研究发现，男性、年龄≥60岁、婚姻状态（非已婚）均是胰腺神经内分泌肿瘤预后不良的危险因素，与既往研究结果一致[21-22]。

本研究仍有一定局限性。首先，本研究为基于SEER数据库的回顾性研究，建立的预测模型仍需在人群中进一步行前瞻性验证；其次，SEER数据库中并没有关于胰腺神经内分泌肿瘤的分子病理信息，且缺乏手术及术后并发症、放化疗等具体信息，因此纳入变量有进一步调整的可能。未来仍需要大样本、前瞻性、更加详细的临床病理特征构建理想的预测模型，以更好地指导胰腺神经内分泌肿瘤的临床诊治。

[1] HALFDANARSON T R, RABE K G, RUBIN J, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): Incidence, prognosis and recent trend toward improved survival[J]. Ann Oncol, 2008, 19(10): 1727–1733.

[2] BILIMORIA K Y, TALAMONTI M S, TOMLINSON J S, et al. Prognostic score predicting survival after resection of pancreatic neuroendocrine tumors: Analysis of 3851 patients[J]. Ann Surg, 2008, 247(3): 490–500.

[3] SCOAZEC J Y, COUVELARD A. Classification of pancreatic neuroendocrine tumours: Changes made in the 2017 WHO classification of tumours of endocrine organs and perspectives for the future[J]. Ann Pathol, 2017, 37(6): 444–456.

[4] METZ D C, JENSEN R T. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors[J]. Gastroenterology, 2008, 135(5): 1469–1492.

[5] DASARI A, SHEN C, HALPERIN D, et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States[J]. JAMA Oncol, 2017, 3(10): 1335–1342.

[6] WEN J, CHEN J, LIU D, et al. The eighth edition of the American Joint Committee on Cancer distant metastases stage classification for metastatic pancreatic neuroendocrine tumors might be feasible for metastatic pancreatic ductal adenocarcinomas[J]. Neuroendocrinology, 2020, 110(5): 364–376.

[7] LUO G, JAVED A, STROSBERG J R, et al. Modified staging classification for pancreatic neuroendocrine tumors on the basis of the American Joint Committee on Cancer and European Neuroendocrine Tumor Society Systems[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(3): 274–280.

[8] JILESEN A P, VAN EIJCK C H, IN'T HOF K H, et al. Postoperative complications, in-hospital mortality and 5-year survival after surgical resection for patients with a pancreatic neuroendocrine tumor: A systematic review[J]. World J Surg, 2016, 40(3): 729–748.

[9] GAO L, NATOV N S, DALY K P, et al. An update on the management of pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Anticancer Drugs, 2018, 29(7): 597–612.

[10] ORDITURA M, PETRILLO A, VENTRIGLIA J, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: Nosography, management and treatment[J]. Int J Surg, 2016, 28 Suppl 1: S156–S162.

[11] BAUR A D, PAVEL M, PRASAD V, et al. Diagnostic imaging of pancreatic neuroendocrine neoplasms (pNEN): Tumor detection, staging, prognosis, and response to treatment[J]. Acta Radiol, 2016, 57(3): 260–270.

[12] WANG Z X, QIU M Z, JIANG Y M, et al. Comparison of prognostic nomograms based on different nodal staging systems in patients with resected gastric cancer[J]. J Cancer, 2017, 8(6): 950–958.

[13] OHMOTO A, ROKUTAN H, YACHIDA S. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Basic biology, current treatment strategies and prospects for the future[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(1): 143.

[14] FANG C, WANG W, FENG X, et al. Nomogram individually predicts the overall survival of patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms[J]. Br J Cancer, 2017, 117(10): 1544–1550.

[15] MILIONE M, MICELI R, BARRETTA F, et al. Microenvironment and tumor inflammatory features improve prognostic prediction in gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms[J]. J Pathol Clin Res, 2019, 5(4): 217–226.

[16] SCOTT A T, HOWE J R. Evaluation and management of neuroendocrine tumors of the pancreas[J]. Surg Clin North Am, 2019, 99(4): 793–814.

[17] BETTINI R, PARTELLI S, BONINSEGNA L, et al. Tumor size correlates with malignancy in nonfunctioning pancreatic endocrine tumor[J]. Surgery, 2011, 150(1): 75–82.

[18] GAUJOUX S, PARTELLI S, MAIRE F, et al. Observational study of natural history of small sporadic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(12): 4784–4789.

[19] FINKELSTEIN P, SHARMA R, PICADO O, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (panNETs): Analysis of overall survival of nonsurgical management versus surgical resection[J]. J Gastrointest Surg, 2017, 21(5): 855–866.

[20] MEI W, DING Y, WANG S, et al. Head and body/tail pancreatic neuroendocrine tumors have different biological characteristics and clinical outcomes[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2020, 146(11): 3049–3061.

[21] LIU M, SUN X, ZHANG Z, et al. The clinical characteristics and survival associations of pancreatic neuroendocrine tumors: Does age matter?[J]. Gland Surg, 2021, 10(2): 574–583.

[22] ZHOU H, ZHANG Y, SONG Y, et al. Marital status is an independent prognostic factor for pancreatic neuroendocrine tumors patients: An analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2017, 41(4): 476–486.

Prognostic prediction model construction and validation of pancreatic neuroendocrine tumor

Department of Digestive, Linyi Central Hospital, Linyi 276400, Shandong, China

To investigate the risk factors affecting the prognosis of pancreatic neuroendocrine tumors, and to construct a prognosis prediction model of pancreatic neuroendocrine tumors.A total of 3606 patients diagnosed with pancreatic neuroendocrine tumor from January 2004 to December 2015 were selected from the SEER database. They were divided into training set (=2704) and validation set (=902) according to the ratio of 3:1. In training set, the Cox proportional hazards model was used to screen the effects of pancreatic neuroendocrine tumors prognostic risk factors, further construct its prognostic model and draw nomogram. The predictive performance of the model was validated internally and externally on the training set and validation set, respectively.Univariate Cox regression analysis showed that gender, age, marital status, tumor location, degree of differentiation, TNM stage, American Joint Committee on Cancer (AJCC) stage, and surgery or not were risk factors for the prognosis of pancreatic neuroendocrine tumors (<0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that age, gender, marital status, degree of differentiation, TNM stage and surgery were the risk factors affecting the prognosis of pancreatic neuroendocrine tumors (<0.05). Finally, variables such as age, gender, degree of differentiation, tumor location, TNM stage, surgery, and marital status were incorporated into the prediction model and nomograms were drawn to predict 3-year and 5-year survival rates. In training set and validation set, the C-index of the prediction model was 0.8579 and 0.8572, respectively. The calibration curves of the 3-year and 5-year survival rates in the training set and the verification set showed that the predicted survival rate was in good agreement with the actual survival rate.The constructed pancreatic neuroendocrine tumor prediction model has good predictive value.

Pancreatic neuroendocrine tumor; Prediction model; SEER database

R735.9

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.014

陈庆法，电子信箱：qingfachen@163.com

（2022–09–05）

（2023–02–06）