口服益生菌制剂预防腹膜透析相关腹膜炎的有效性研究

黄彬三 陈勇平 邱 莉 蓝梅金 梁玉枫

福建省龙岩市第二医院肾内科，福建龙岩 364000

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）治疗可以让患者居家透析，具有较好的便利性，更好地让患者回归社会，因此，很多终末期肾脏病患者选择PD作为首选替代治疗模式。然而，腹膜透析相关腹膜炎（peritoneal dialysis-related peritonitis，PDRP）是PD技术中尚未被完全攻克的难关，PDRP的发病率是PD技术失败，PD患者掉队的最重要原因，有2%～6%的患者因此病死[1]。因此，降低PDRP的发病率具有重要的临床意义。研究发现，益生菌通过调节肠道微生态平衡，可改善肾脏疾病[2]。有学者通过益生菌改善腹膜透析患者蛋白质-能量消耗和微炎症状态，进而降低PDRP发病率[3-4]。国内宋洁等[5]给PD患者使用整肠生联合大蒜素胶囊，发现能够预防真菌性腹膜炎的发生。因此，本研究探讨益生菌制剂对预防PD患者发生PDRP的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2018年1月至2021年6月在龙岩市第二医院（我院）肾内科治疗的PD患者为研究对象，按照随机数表法将透析治疗期间的患者分为试验组和对照组，试验组共40例，给予益生菌制剂干预治疗，对照组共55例，给予安慰剂治疗。所有患者至少完成1年的观察期。治疗前两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准[伦审号：岩二医伦理（2019）10号 ]。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合尿毒症且进入维持性腹膜透析治疗，自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：晚期恶性肿瘤或者预计在1年内死亡，不能完成1年的随访。

1.3 方法

基础治疗：两组患者均给予腹膜透析替代治疗（6000～8000 ml/d），同时控制血压、控制血糖，纠正肾性贫血，纠正酸碱平衡及水电解质紊乱等综合治疗。此外，试验组给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S19980004，规格：0.5 g/片，每克含长双歧杆菌不低于1.0×107CFU、保加利亚乳杆菌不低于1.0×106CFU、嗜热链球菌 1.0×106CFU），每次4片，每日3次，连用1年。对照组给予安慰剂，每次4片，每日3次，连用1年。收集两组患者治疗前后的血肌酐等生化指标，同时收集超敏C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、降钙素原（procalcitonin，PCT）炎症标志物，以及两组患者治疗后PDRP发生率及发热、腹痛持续时间。

1.4 研究终点

临床结局定义为患者出现腹膜透析相关腹膜炎。用如下方式计算PDRP发生率[1，6]：腹膜炎发生率（次/患者年）=腹膜炎次数之和/随访1年内入组患者对于该年度的透析贡献年。复发、再发和重现腹膜炎均按照实际发生例次计算。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，计数资料用 [n（%）]表示，行χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者干预前后炎症指标水平比较

治疗前试验组及对照组患者CRP、IL-6、PCT水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），经1年治疗后，试验组患者CRP、IL-6、PCT水平较对照组改善，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后炎症因子比较（）

表2 两组患者治疗前后炎症因子比较（）

注 CRP：C反应蛋白；IL-6：白介素-6；PCT：降钙素原

组别 nCRP （mg/L） IL-6（μg/L） PCT（μg/L）试验组 干预前 40 5.56±2.57 2.17±0.06 0.64±0.10对照组 55 6.79±2.58 2.15±0.05 0.46±0.04 t值 -0.302 0.337 2.111 P值 0.765 0.739 0.180试验组 干预后 40 0.88±0.25 1.05±0.17 0.28±0.03对照组 55 3.37±0.82 1.78±0.14 0.46±0.01 t值 -2.102 -3.084 -8.487 P值 0.040 0.005 0.000

2.2 两组患者PDRP发生率比较

试验组PDRP总体发生率较对照组下降（P=0.021）；益生菌制剂治疗后革兰阴性菌PDRP发生率也较对照组下降，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组患者PDRP发生率比较[n（%）]

2.3 两组患者PDRP原因分析

试验组患者PDRP发生的原因中，肠源性感染的发生率较对照组低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组患者发生PDRP原因比较[n（%）]

2.4 两组患者PDRP发生后各症状缓解时间比较

对两组发生PDRP的患者白细胞计数、发热持续时间和腹部压痛缓解时间比较，试验组患者发生PDRP后，白细胞计数均值较低，且经入院治疗后，试验组患者发热缓解时间与腹部压痛缓解时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组患者发生PDRP后各症状缓解时间比较（）

表5 两组患者发生PDRP后各症状缓解时间比较（）

组别 n 白细胞计数（×106/L）腹部压痛缓解时间（d）试验组 401153.70±294.80 3.00±0.41 2.40±0.51对照组 553861.45±717.61 4.50±0.65 3.80±0.74 t值 3.627 5.715 5.196 P值 0.020 0.005 0.014发热缓解时间（d）

3 讨论

PDRP是制约PD技术的一个严重并发症，也是PD患者预后不良的预测因子[6-7]，国际腹膜透析协会腹膜炎治疗指南中指出，腹膜炎发生率应该控制在0.29～0.23例次/患者年，降低PDRP的发病率，能有效提高患者生存率[8-9]。本研究中，对照组的PDRP发病率为0.39次/患者年，经过益生菌治疗后PDRP的发病率下降为0.16次/患者年，因此可认为，口服益生菌能够减少PDRP的发生，意义重大。

PD患者中有12%～65%患者存在微炎症状态，通过使用益生菌可以显著降低PD患者体内的CRP、IL-6、PCT等促炎症因子的水平，改善微炎症状态，进而减少PDRP的发生[9]。在本研究中，给予益生菌治疗后，CRP、IL-6、PCT水平都较前下降，提示口服益生菌制剂可以通过改善患者的微炎症状态，进一步预防腹膜炎的发生。

通过给予益生菌治疗，试验组PDRP的总体发生率呈明显下降趋势，其中革兰阴性菌导致的PDRP发生率下降最为明显，肠源性腹膜炎也得到了改善。这说明口服益生菌对于降低肠源性的PDRP的发生及发展具有积极阻止作用。既往研究表明[3-4]，PD患者由于各种原因可导致肠道菌群移位，肠道双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌种存活的数量大大下降[10-12]，肠道功能紊乱，进而发生PDRP。在分析肠道原因所致的PDRP中，革兰阴性菌最常见[1]。双歧杆菌三联活菌主要含有长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌，可使肠道屏障加固，维护肠道屏障的完整，同时形成肠道菌膜，进而阻止致病菌侵袭[13-15]，从而使革兰阴性菌导致的肠源性腹膜炎的发生得到控制，更进一步控制总体PDRP的发生率。

不仅如此，给予口服益生菌制剂干预治疗后的试验组，即便发生PDRP后，患者的腹透液白细胞计数，发热持续时间，腹部压痛时间等各症状缓解的时间也明显缩短。发生该结果的原因可能是益生菌制剂不仅对肠道微生物有直接作用，通过诱导辅助T细胞因子的表达，从而降低炎性反应水平，调节黏膜免疫，进一步参与了机体的代谢及免疫调控等保护性免疫反应[14-15]，从而使感染后的全身反应减轻。

综上所述，PD患者口服益生菌制剂可改善微炎症状态，降低PDRP的发生率，尤其是肠源性PDRP的发生率，并缩短PDRP发生时发热、腹痛等主要症状的持续时间。说明口服益生菌对于预防PDRP具有良好的预防效果以及辅助治疗效果。未来，需要更多的高质量的研究进一步验证益生菌的作用，以及益生菌预防PDRP的具体机制。