定量MRI在乳腺癌诊断中的研究进展

魏玲，江林，马学进，李仕广，2*

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率位居女性恶性肿瘤之首，占全身各类恶性肿瘤的11．6%，2020年全球大约有226万人被诊断为乳腺癌，约68．5万人死于该疾病[1]。目前，我国乳腺癌的发病率正以每年3%～4%的速度急剧增长，且病人群体逐渐年轻化，给社会和家庭带来沉重的经济负担[2]。常规MRI已成为乳腺癌术前诊断较为敏感的无创性检查手段，其中定量MRI（quantitative MRI，qMRI）可以对乳腺癌进行量化评估，有助于其诊疗策略的制定、预后判断及疗效评价[3-4]。因此，本文就qMRI包括动态增强MRI（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、体素内不相干运动扩散加权成像（voxel incoherent motion diffusionweighted imaging，IVIM-DWI）、合成MRI（synthetic MRI，SyMRI）、氢质子MR波谱成像（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）、MR弹性成像（MR elastography，MRE)、血氧水平依赖MRI（blood oxygen level-dependent MRI，BOLD-MRI）等在乳腺癌诊断中的定量分析的研究进展予以综述。

1 DCE-MRI

DCE-MRI是目前检测乳腺癌较为敏感的方法，有助于无创性地区分乳腺良恶性病变，其敏感度高达99%，特异度高达97%[5]。DCE-MRI不仅可以对乳腺病灶进行形态学分析，还可以通过后处理技术获得相应的半定量及定量参数。

1.1半定量参数DCE-MRI半定量分析是根据时间-信号强度曲线得出的半定量参数，不涉及药代动力学模型，简单易测量。常用的半定量参数包括达峰时间（time to peak，TTP）、强化开始时间、最大信号强度、病灶内对比剂最大浓度、时间-信号强度曲线下面积和时间-信号曲线最大斜率等。Cheng等[6]采用容积定量DCE-MRI技术对105个乳腺癌和31个乳腺良性肿瘤进行研究，结果显示，乳腺癌的平均病灶内对比剂最大浓度、时间-信号曲线最大斜率和时间-信号强度曲线下面积值均明显高于良性组，而平均TTP明显低于良性组；半定量参数时间-信号强度曲线下面积、病灶内对比剂最大浓度、TTP和时间-信号曲线最大斜率对区分乳腺良、恶性肿瘤的敏感度、特异度和准确度分别为81．0%～87．6%、77．4%～90．3%、80．1%～86．8%。

1.2 定量参数DCE-MRI还可通过两室药代动力学模型量化肿瘤灌注、渗透性和血管外细胞外空间体积。在DCE-MRI乳腺癌成像的药代动力学分析中，有3个常用的定量参数具有代表性，包括容积转移常数（Ktrans）、血管外细胞外间隙容积分数（ve）和速率常数（kep）。其中，Ktrans反映微血管血流、血管通透性和血管密度，kep仅反映血管通透性，ve受细胞密度和病变间质的影响[6-7]。

有研究[6,8]发现，Ktrans和kep等定量灌注参数能比非定量灌注方法更好地区分乳腺良恶性病变，单纯基于定量灌注参数逻辑模型的诊断准确度（95%）高于形态学特征加动力学曲线（89%）。由于乳腺恶性病变较良性病变可表现出更高的微血管血流、血管通透性以及间质压力和细胞外空间变窄[6]，因此其Ktrans和kep值比良性病变更高，而ve值更低[9-10]。此外，有研究[3]表明，Ktrans＜0．040或kep＜0．110可排除恶性肿瘤，阴性预测值为100%。Li等[11]通过直方图分析乳腺病变的定量DCE-MRI参数特征，发现kep的第90百分位数可能是区分恶性和良性乳腺病变的最佳指标。

尽管定量DCE-MRI在鉴别乳腺良恶性肿瘤方面具有诸多优势，但其药代动力学模型仍然具有局限性，因为必须预知几个参数，如肿瘤/组织的增强前T1值（Pre-T1）和动脉输入函数（即对比剂在动脉血中随时间变化的浓度）[5]。这2个参数的测量都有独特的方法，并可能产生误差。因此，为了充分发掘DCE-MRI定量测量的真正潜力，还需进一步标准化成像技术。

2 DWI

2.1 DWI DWI是一种通过测量组织内水分子的扩散运动，反映细胞微环境的非增强MRI技术，其优势是扫描时间短，且病变检测不受背景实质强化、乳腺密度、绝经状态或月经周期的影响。表观扩散系数（ADC）是水分子在组织中扩散的度量，可以使用扩散加权影像来计算，该参数鉴别乳腺良性和恶性肿瘤的敏感度为91．5%，特异度为86．5%[12]。

已有大量研究表明ADC值在鉴别乳腺良恶性病变方面具有重要作用，且恶性病变的ADC值明显低于良性病变，设定ADC阈值能够提高良恶性病变鉴别诊断准确度。如Zhang等[13]研究应用不同的ADC值来区分乳腺良恶性肿瘤，结果显示ADC值范围为（0．9～1．76）×10-3mm2/s。一项有关Meta分析的研究[13]中建议区分乳腺良恶性病变的ADC阈值为1．23×10-3mm2/s。Tezcan等[14]报道116例Ⅲ型时间-信号强度曲线病灶的最佳ADC阈值为0．89，对鉴别乳腺良恶性病变的敏感度和特异度度分别为95%、92%。一项有关乳腺肿瘤的前瞻性多中心研究[15]发现，应用ADC阈值（1．53×10-3mm2/s）可在不降低敏感度的情况下将活检率降低20．9%。由此可见，目前DWI定量应用的最大局限性是ADC值在鉴别乳腺良恶性病变的特异度、敏感度和阈值等方面存在差异，并且缺乏前瞻性验证的阈值来支持诊断决策，使得DWI无法纳入乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）。

b值的选择对DWI影像质量和ADC值的测量至关重要。有研究[16]表明较高的b值会提高DWI影像的特异度，但是会导致信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）降低，从而影响ADC值的测量。因此，一些研究对DWI的最佳b值进行探讨，最终推荐将最大b值设为800 s/mm2或1 000 s/mm2。欧洲乳腺放射学会推荐最大b值800 s/mm2用于评估ADC值，使用2个以上的b值可以减少ADC测量的误差，但没有证明对乳腺病变的区分有任何明确的诊断作用[17]。也有研究[18]表明DWI鉴别乳腺良恶性病变的诊断效能不受b值选择的显著影响。

2.2 体素内不相干运动成像（IVIM）在普通单指数模型中，ADC值不仅受水分子扩散的影响，还受毛细血管微循环灌注量的影响。这使得组织的ADC值降低，尤其是血流灌注丰富的组织，因此普通单指数DWI模型的ADC值不足以诊断乳腺病变。IVIM DWI是由Le Bihan等[19]提出的一种新技术，该技术通过将多个b值的信号衰减拟合到双指数模型来分离扩散和灌流影响，并根据水分子和微循环灌注信息提供组织扩散信息。定量参数包括组织扩散系数（D）、血流灌注分数（f）和假扩散系数（D*）。与正常ADC相比，这3个参数能更准确地反映基于IVIM模型的组织生理和病理变化。IVIM已经被应用于乳腺癌等各种癌症的诊断。

目前已有研究报道恶性病变的f值和D*值高于良性病变，D值低于良性病变，联合使用f值和D值可提高诊断敏感度；D值鉴别乳腺病变的诊断效能更高，而D*值在恶性病变间的测量重复性差，缺乏一致结果。Liang等[20]通过Meta分析方法探讨IVIM成像鉴别乳腺良恶性肿瘤的诊断效能，结果显示两者间D值、f值、D*的标准化均数差分别为-1．50、0．89、-0．30，由于D*值测量不稳定，无法进一步提高诊断敏感度和特异度。Meng等[21]通过比较123个乳腺病灶的IVIM成像参数发现，恶性病变组D*和f值均大于良性组，分别为（31．12±8．23）×10-3mm2/s和（27．04±7．11）×10-3mm2/s，（5．45±1．46）%和（3．96±1．72）%。Mao等[22]通过分析124个乳腺病变的f、D、D*值，发现用于鉴别乳腺良恶性病变的D值和f值的最佳阈值分别为1．21和7．86；D值鉴别乳腺良恶性病变的敏感度、特异度和准确度分别为83．0%、86．7%和85．5%；f值的敏感度、特异度和准确度分别为64．9%、57．4%和62．1%。虽然在乳腺病变中应用IVIM成像获得了很高的诊断准确度，但由于临床上不同机构测量IVIM成像参数时使用不同范围的b值，因此目前还没有一致的方法和最佳的b值范围来区分扩散和灌注效应[23]。

3 SyMRI

SyMRI是近年发展起来的一项新兴成像技术，该技术使用多回波和多延迟采集方法同时量化T1和T2值，以及质子密度（PD）影像。其优势是通过一次扫描同时获得定量T1、T2值和PD影像。SyMRI主要应用于大脑成像，近年也有研究报道SyMRI有助于评估乳腺癌的弛豫时间。Meng等[24]研究显示SyMRI获得的定量T1和T2值可以有效鉴别乳腺良恶性病变，T1值对乳腺良恶性病变的诊断效能最高，受试者操作特征曲线下面积（AUC）为0．931，而乳腺癌的T2值为75．00～84．75 ms，低于良性病变的T2值（91．20～95．48 ms）[25]。Matsuda等[26]研究发现注射对比剂后的T1值可区分乳腺癌低增殖组和高增殖组，最佳阈值为98．5 ms时的敏感度、特异度和准确度分别为77．8%、87%和82%；Matsuda等[27]另一项研究还显示乳腺恶性肿瘤的Pre-T1、ΔT1、T1/T2均显著高于良性肿瘤，Pre-T1最佳阈值为1 265 ms时，鉴别乳腺良恶性肿瘤的诊断准确度为71．8%。Jung等[28]研究比较应用SyMRI和多回波自旋回波T2mapping技术测量的乳腺癌T2值及其2项数值间的相关性，结果显示SyMRI可用于评估乳腺癌的T2值，其T2值为84．75 ms。且2种成像方法测量的T2值呈正相关。Liu等[29]研究显示，乳腺恶性病变的平均T2值显著低于良性病变，分别为82．7 ms和95．5 ms，随着T2值每增加一个单位（ms），病变为恶性的概率显著降低。

4 1H-MRS

1H-MRS成像是一种应用点分辨光谱序列或来自围绕乳腺病变的MR体素的刺激回声采集模式序列，在增强MR成像之后获得波谱成像数据的无创性MRI诊断技术。该技术在研究乳腺癌代谢方面有良好的应用前景。定量参数包括总胆碱（total choline，tCho），水脂比（W/F）、脂质代谢峰。

目前基于恶性病变中tCho水平增加的理论，应用MRS来区分乳腺良恶性病变。Sodano等[30]定量分析103个乳腺病变的tCho水平并预测淋巴结状态，结果显示恶性病变的tCho水平显著高于良性病变，以tCho≤0．8 mmol/L为阈值，鉴别乳腺癌的敏感度＞95%；同时，原发病灶的tCho水平可预测淋巴结状态，当tCho＜2．4 mmol/L时，没有观察到转移性淋巴结，其敏感度高达100%。Fardanesh等[31]研究显示乳腺恶性和良性病变的平均tCho分别为1．1 mmol/kg和0．4 mmol/kg，以1．45 mmol/kg为阈值，鉴别良恶性病变的敏感度为73．2%，特异度为76．7%。另有研究[32]表明，使用tCho SNR有助于区分乳腺良恶性肿瘤，选择SNR≥2作为恶性肿瘤的临界值可提供更好的诊断准确性。

乳腺组织癌变与脂类代谢的改变有关，表现为乳腺组织中水分和脂类成分的改变，基于这一理论，有研究[33]显示恶性肿瘤的脂肪分数显著低于良性病变和正常乳腺组织，良性病变与正常乳腺组织之间的脂肪分数无明显差异，且联合使用tCho和W/F比单独使用tCho能更好地鉴别良恶性病变。Thakur等[34]探讨脂肪酸峰对乳腺癌的鉴别诊断价值发现，恶性病变在L09（0．9ppm，×10-6）、（L21＋L23）[（2．1+2．3）ppm]、（L52+L53）[（5．2+5．3）ppm]脂肪峰的平均脂质代谢浓度明显低于良性病变，表明L52+L53脂质代谢峰是最有前景的生物标志物，在区分良、恶性病变方面AUC值最高。

5 MRE

MRE是一种基于相位对比的MRI方法，通过引入剪切波并利用MRI技术对其传播进行成像，可以定量测量活体组织的黏弹性，包括组织硬度、弹性和黏度。MRE技术包括3个主要步骤：在软组织中产生机械波，采用改进的相衬MR序列来成像波动，以及应用反转算法将波动图像转换为弹性图。MRE临床应用最多的是对慢性实质性肝病的评估，此外还应用于脾、肾脏、乳腺、大脑及骨骼肌等。MRE的初步临床研究表明，基于恶性肿瘤的硬度较高，MRE可用于区分乳腺良恶性肿瘤。一项对20例乳腺癌病人和15名健康志愿者进行的乳腺MRE研究[35]显示，在60 Hz时乳腺恶性肿瘤的硬度为8～28 kPa（中位数15．9 kPa），良性肿瘤的硬度为2～8 kPa（中位数7 kPa）。

6 BOLD-MRI

BOLD-MRI是一种以内源性脱氧血红蛋白作为顺磁性对比剂，增加血液和周围组织中水的MR横向弛豫率（R2*），从而使用参数R2*评估肿瘤血氧和血流功能的MRI方法，其主要优点是不需要外源性对比剂。高R2*值表明组织脱氧血红蛋白水平增加，因此血液氧合相对较低。虽然BOLD-MRI已常规用于评估大脑功能，也用于前列腺癌、脑肿瘤和乳腺癌等肿瘤学领域，但目前与乳腺癌相关的BOLD-MRI定量研究较少。

缺氧和血管生成是乳腺癌的基本特征，BOLDMRI正是基于这一理论来观察乳腺癌组织的氧合状态。Wang等[36]研究报道98个浸润性导管癌病灶的平均R2*值为（52．8±18．6）Hz，肿瘤直径≤20 mm的病灶R2*值（47．1 Hz）显著小于直径＞20 mm的R2*值（61．7 Hz）；有腋窝淋巴结转移的病人的R2*值（58．1 Hz）显著高于无腋窝淋巴结转移病人的R2*值（47．6 Hz）。也有研究[37]显示乳腺良、恶性病变间的R2*平均值、标准差、偏斜度和峰度值差异无统计学意义。Fusco等[38]研究也得出相同的结论。这可能与乳腺癌的异质性、运动伪影及研究纳入的病人数较少有关。

7 小结

综上所述，DCE-MRI、DWI、IVIM、SyMRI、MRS、MRE和BOLD-MRI等qMRI技术已广泛应用于乳腺癌的量化评估，有些机构已将qMRI用于指导临床，具有临床应用前景。但目前qMRI的量化分析结果尚存在差异，可重复性有待提升，这可能是由于样本纳入的偏倚、样本量不同、实验设备厂家与型号差别及成像参数不同等多因素所致，因此现有乳腺癌的qMRI技术尚不能被广泛推广。未来的研究中可以通过扩大样本量、纯化样本组成、标准化扫描参数来对乳腺癌的现有qMRI技术进行探索，此外，还可以开发更多的qMRI技术进行量化评估。