针灸治疗非痴呆性血管性认知障碍机制研究进展

王 储,王东岩,宋 晶,张虹岩,张 莹 ,崔乃松

(1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040; 2.黑龙江中医药大学附属第二医院,黑龙江 哈尔滨 150001)

非痴呆性血管性认知障碍(Vascular cognitive impairment not dementia，VCIND)作为血管性认知障碍(Vascular cognitive impairment，VCI)的3种亚型之一，其认知功能受损程度及症状介于认知无障碍和血管性痴呆(Vascular dementia，VaD)中间。西医病因多是脑内血管狭窄、血流量减少、正常神经环路受损以及脑内结构损伤等[1]，临床表现常为记忆力、学习能力下降等，但尚未达到VaD这种严重影响生活质量的水平[2]，具有一定的可逆性[3]。有研究表明，如果任其发展，两年内发展为VaD的概率为40%，所以对于VCIND的及时发现与治疗是非常必要的[4]。针灸作为中医疗法的一部分，因其安全有效、副作用小、无毒作用、操作便利及价格低等优点，被越来越多的中西医医师及患者所接受，目前广泛应用于临床。本研究将探讨针灸治疗非痴呆性血管性认知障碍机制研究进展。

1 非痴呆性血管性认知障碍的中医认识

中医对非痴呆性血管性认知障碍的认识逐步深入，古代医家将其归为“神志病”范畴，如“健忘”“痴证”“呆病”等[5]。本病最早见于《左传》：“不慧，盖世人所谓白痴”。在《黄帝内经》中，黄帝曰：“人之善忘何气使然？”岐伯曰：“肠胃实而心肺虚……故善忘”；宋代陈直在《养老奉亲书》中记载：“等闲喜怒，性气不定。止如小儿。”描述出本病伴随着情绪而发生行为异常[7-8]；明代张景岳首次提出了“痴呆”的病名[9]，并阐述了其病因病机，《景岳全书·杂症谟·痴呆癫狂》中曰：“痴呆症，凡平素无痰，而或以郁结，或以不遂，或以思虑，或以疑贰，或以惊恐，而渐至痴呆”。医家认为呆病病机主要有肾精亏虚、瘀血阻滞和痰蒙清窍等，《医学心悟·健忘》云：“肾主智，肾虚则智不足”,肾精亏虚则记忆力减退。瘀血阻滞和痰蒙清窍同样也会导致呆病发病，在《医林改错》中记载：“凡有瘀血也，令人善忘”，元代朱丹溪在《丹溪心法》中记载：“健忘精神短少者多，亦有痰也”。随着医家有了更深入的了解，中医治法也体现出了强大优势。

2 针灸治疗非痴呆性血管性认知障碍机制研究

目前针灸已广泛用于VCIND的治疗，其主要通过促进脑内脑源性神经营养因子表达、改善脑血液流变学指标及相关炎性因子指标等机制改善患者的认知功能。

2.1 促进脑内脑源性神经营养因子表达

脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)是记忆相关的蛋白，对缺血缺氧很敏感，长时间间断性缺氧会抑制表达，导致突触传递功能以及可塑性损伤，神经元凋亡，最终发展成学习、记忆等认知功能障碍。BDNF的积极表达可以营养神经细胞，进而促进神经功能恢复，其水平与患者认知功能损害程度呈负相关[10]。张迪等[11]用频率为150 Hz的电针刺激痴呆大鼠“百会”“风府”，治疗4周后取脑组织进行冠状切片、组化染色发现，大鼠BDNF表达增强，说明电针可刺激BDNF表达、营养神经细胞，进而改善大鼠的学习记忆能力；李娜等[12]针刺痴呆大鼠“百会”“水沟”“太冲”“合谷”“足三里”后使用频率为2 Hz的电针刺激穴位，治疗15 d后采用羟胺比色法测定BDNF含量，发现BDNF含量明显增高，小鼠找到安全区的时间缩短，跳下橡胶台的次数减少，记忆能力显著增高；冯建邦等[13]给予患者针灸及康复疗法，治疗8周后采用酶联免疫吸附试验法检测BDNF含量，发现其比治疗前明显增加，患者症状也大有改善。以上研究表明，针灸对患者脑内神经营养因子有促进表达的作用，进而对神经细胞具有保护作用，改善患者认知功能，降低VaD的发生率。

2.2 调节大脑皮质功能

额叶、颞叶、顶叶、海马回、海马旁回、扣带回及壳核等脑区皆能体现出大脑的高级功能——认知能力，当其中一个或几个脑区受损时，患者的认知功能便会明显减弱，而针灸的治疗机制目前很明确，疗效较好。马燕凤等[14]应用电针“四关”穴治疗卒中后认知障碍，治疗30 d后，使用MMSE量表评价患者治疗前后关于认知的变化，结果显示患者的评分与治疗前比较有很大提高，针刺“四关”穴能通过激活额叶及后扣带回的途径发挥作用，对大脑皮质能产生广泛积极的影响，从而提高认知功能。曹丹娜等[15]发现患者针灸“太溪”时通过fMRI在额极、眶额回、颞叶、岛叶与小脑后叶等许多区域显示出脑神经元活跃、含氧血红蛋白增加，对认知相关的结构起到一定调控作用。以上研究表明，针灸调控大脑皮质功能，有利于患者脑内与认知功能相关结构的恢复。

2.3 调控自噬相关基因

自噬是消化再利用真核细胞代谢和分解的蛋白质或细胞器的过程。在缺血缺氧状态下，会导致神经细胞的凋亡，激活自噬可以逆转凋亡，提高细胞存活率。冯晓东等[16]认为在应激状态下，自噬会保护神经细胞，应用电针刺激“神庭”“百会”穴治疗MCAO大鼠，干预7 d后，Western blotting检测发现缺血侧Beclin-1蛋白表达显著增加，认为针灸作用机制是上调自噬相关基因Beclin-1从而启动自噬。钟晓勇等[17]针刺SD大鼠“百会”“神庭”，治疗7 d后检测LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白表达水平，发现其显著降低，采用组织免疫荧光检测治疗后的大鼠皮质组织中红色绿色荧光的表达增高及共定位增强，表示电针可以提高线粒体自噬相关蛋白BNIP3L和SQSTM1的表达及共定位，促进BNIP3L引导的线粒体自噬而抑制细胞凋亡。综上所述,针灸可以调控自噬相关基因，激活自噬，提高神经细胞生存率，保护认知功能。

2.4 调节海马组织结构及信号通路

海马组织的功能是储存记忆，对大脑接收的各种信息进行分析整理并记忆，形成记忆目录，当再有相似情况出现时，大脑可通过皮层-海马通路即记忆目录读取已有记忆。由于海马组织对于缺血缺氧很敏感，所以一旦海马区受损，认知能力就会受到很大的影响。刘慧慧[8]使用头针联合项针治疗VCI小鼠，发现治疗后小鼠的海马组织结构、细胞间水肿、核固缩、深染程度、神经元与周围组织间隙均趋于正常，认知功能改善。钟晓勇等[17]针刺SD大鼠“百会”“神庭”，治疗7 d后HE染色现神经元胞体减小，突起减少，核着色及细胞周围间隙趋于正常，说明电针可以在一定程度上减轻长期缺血缺氧所致的损伤。宋海燕[18]对患者针灸治疗12周后，实时荧光定量PCR检测出针刺产生的miRNA数量增多，使海马区信号活跃，从而提高突触的感觉和回应信号。综上所述,针灸可以修复海马组织结构及增强信号通路，起到改善认知功能的作用。

2.5 调节DMN功能连接

DMN(Default Mode Network)是对自身及外部环境的情绪、人际和参与社会等认知有关的默认网络[19]，其特定脑区主要包括内侧前额叶皮层、后扣带皮层、楔前叶、前扣带皮层、内侧颞叶的海马和相邻皮层、角回以及内侧、外侧和下顶叶皮层[20]，DMN的功能、结构受损体现在各种认知功能障碍相关的疾病，包括但不限于VCI、AD。林瑞珠[20]使用电针对VCIND患者“神庭”“百会”进行刺激，发现电信号刺激额叶枕大神经后，通过脊髓上传至大脑皮层引起了相应脑区活动，引发后扣带回与额叶在时空上信号强度同步增强，增强了DMN的功能、内侧前额叶与后扣带回、后扣带回与左额中回、后扣带回与右颞上回之间的连接，提高了患者的认知功能。Fan DQ等[21]研究发现，通过fMRI显示电针针刺健康老年人使其DMN的功能连接性尤其是腹内侧前额叶皮质与海马的连接性显著提升，这种连接与老年人的记忆能力等高级认知功能呈正相关。以上均表明针灸可以积极调节DMN功能连接，对患者认知功能的恢复起到积极作用。

2.6 改善脑血液流变学指标

Marshal RS等[22]研究证明血流量减少与认知障碍呈线性关系，血流量流速阈值为45 cm/s，当流速>45 cm/s时，不出现认知障碍，一旦小于阈值，流速就与认知功能呈正相关。韩春玲等[23]对患者进行针灸治疗，4周后检测患者治疗前后变化，结果显示，治疗后患者的各项指标均趋于正常，脑循环明显改善；苗亚南等[24]用针刺方法联合益肾化浊解毒汤治疗，8周后患者血液流变学指标下降幅度显著，血流量流速增快。以上均能说明针刺可以明显改善患者的血流量流速，改善患者血液黏度进而对患者的恢复有帮助。

2.7 减轻炎症反应

炎性因子是由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的，炎性因子可以反映与VCI有关的脑血管机制。Yang JW等[25]实验中发现针灸可以逆转氧化压力诱发的认知障碍，由于针灸使ROS和Ca2+的含量减少，这可能是由 NF-KB的抑制和其靶基因p53的激活介导的，其通过诱导氧化应激和升高Ca2+而导致认知障碍。针灸显示出了抗氧化作用。细胞内ROS随着针灸而减少，而p53的表达显著增加。陈磊等[26]使用升阳通督法进行针刺后，发现治疗后患者血清内hs-CRP、SF含量相比于治疗前均明显减少，症状有很大改善；刘艳华等[27]发现针灸可以使IL-6、IL-I8、TNF-α、血管新生指标中的βFGF、VEGF与MMP-9值降低，减少炎症反应进而减轻认知功能障碍；冯建邦等[13]给予患者针灸及康复疗法，治疗8周后采用酶联免疫吸附试验法检测VEGF含量、MDA、GSH-PX及SOD水平，发现MDA水平显著降低，VEGF含量、GSH-PX及SOD水平相比于治疗前明显增加，减轻氧化应激损伤，提高其认知功能。以上均提示针灸可以减少炎症因子、减轻炎症反应。

2.8 降低同型半胱氨酸水平

血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是一种人体必需的氨基酸，甲硫氨酸与ATP结合，生成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionone,SAM)，然后在甲基转移酶作用下，SAM转化成S-腺苷同型半胱氨酸，最后脱去腺苷生成Hcy。Hcy与认知功能息息相关，其含量与年龄呈正相关[5]。马育轩等[28]利用“金钩钓鱼”针法联合经颅重复针刺法治疗患者，治疗8周后发现患者血清Hcy含量较治疗前明显下降，且患者症状明显好转；王艳[29]使用颞三针联合化瘀通络灸对患者进行为期8周的治疗，治疗结束后发现患者Hcy水平明显降低，症状明显改善。以上均能说明针灸可以降低Hcy水平，并对患者认知功能的改善有良好的效果。

2.9 调节乙酰胆碱酯酶活性

乙酰胆碱(Ach)存在并作用于中枢神经系统，是形成记忆和长期记忆的生理基础。海马胆碱乙酰化酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)作用可调节细胞生长和分化。Ach在大脑皮层及海马的缺失将会造成认知功能紊乱甚至障碍[30]。李飞等[31]运用针刺联合艾灸对患者进行为期4周的治疗，灸法选用“百会”“大椎”“神庭”穴，针刺选用对应的井穴，并检测治疗前后的血清AChE值，发现治疗后AChE值显著降低，患者认知功能改善；李虹霖等[32]使用头穴丛刺法对AD大鼠进行为期4周的治疗后发现大鼠的AChE活性明显降低，而ChAT活性明显升高，进而改善大鼠学习、记忆功能。以上研究均表明针灸可以通过降低AChE活性、上调ChAT活性来改善患者认知功能。

3 总结

非痴呆性血管性认知障碍的防治是世界医学研究的重点，其发病是多因素的，针灸治疗VCIND机制研究取得了一定进展，一方面反映了针灸治疗的有效性，一方面说明针灸是通过多途径进行治疗的，包括减轻炎性反应、修复脑内结构、促进神经营养因子的表达、激活自噬、降低AchE活性、降低Hcy含量及改善脑循环等来恢复认知功能达到治疗的效果，各机制之间并非独立存在,而是相互影响的。随着医学的不断发展，对VCIND的研究更加深入，针灸治疗VCIND的机制将会更加明确。针灸的疗效也很显著，可提高患者学习、记忆等高级功能，保障并提高了患者及家人的生活质量。且针灸疗法具有操作及应用场景便利、副作用小、无毒副作用、价格低廉与绿色环保等优点，有广阔且明朗的临床应用前景，在临床上占据优势。但针灸在临床应用过程中也存在一定的不足:针灸方法众多，但目前临床并没有统一穴位、操作手法及时间标准;关于针灸治疗VCIND机制的研究取得一定进展，但尚没有统一，仍需要进行更深入的探索;目前仅有许多基础实验支持，缺乏临床大样本的随机对照试验。

因此，未来还应开展大样本量的对比研究、统一针灸治疗的标准以完善针灸治疗的理论依据,并丰富针灸机制的研究。