肺亚实性结节生长的临床影像研究进展

刘梦雯，张丽

肺癌是世界第二大常见癌症，也是2020年癌症死亡的主要原因，大约每10例确诊的癌症病例中就有1例为肺癌，每5例死亡病例中就有1例死于肺癌[1]。由于症状通常发生在肺癌的晚期，治疗选择有限，因此早期发现可疑病变是改善肺癌患者整体生存率的有效方法。世界各国都在进行胸部低剂量CT(low-dose computed tomography，LDCT)筛查计划，美国进行了国家肺癌筛查试验(national lung cancer screening trial，NLST)，欧洲进行了荷兰-比利时肺癌筛查试验(nederlands-leuvens longkanker screenings onderzoek，NELSON)，我国于2009年在国家医改重大专项“农村癌症早诊早治”项目中将肺癌纳入试点，启动了我国肺癌高危人群筛查工作。NLST研究发现，接受LDCT检查的人群死于肺癌的几率较接受胸部X光检查的人群降低了20%[2]。LDCT筛查计划的推广增加了肺结节的检出率，其中虽然实性结节(solid nodule，SN)检出率相较于亚实性结节(sub-solid nodule，SSN)更高，但是由于SSN恶性风险高且增长缓慢，SSN成为了研究热点[3-4]。

CT筛查是目前监测SSN生长的唯一途径。与相同大小的SN相比，SSN的管理更具有挑战性。主要是因为SSN生长较缓慢，至少需要5年的观察期，并且持续存在的SSN很有可能是肺腺癌病理谱中的某种类型[5-8]。当前采用诸如结节大小、形状、实性成分与CT衰减等标准来预测SSN的生长。但是由于SSN生长的个体差异，以及发现肺结节后的恐慌，临床实践中存在过度检查和过度治疗的问题，导致患者遭受不必要的辐射，同时也浪费了宝贵的医疗资源。2021年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)肺肿瘤分类中，原位腺癌从肺癌名单中删除，原位腺癌和非典型腺瘤样增生一起被命名为腺体前驱病变[9]。这一变化在一定程度上可以缓解患者的恐慌情绪，减少过度治疗的问题。但准确的预测SSN生长情况才能从根本上制定精准的随诊方案，减少过度检查和过度治疗。既往研究发现SSN的某些临床、影像特征与其生长与否密切相关，可以有效地用于指导SSN患者的管理。本文就SSN生长相关的临床、影像研究进展进行综述。

SSN概述

在CT图像上，肺结节定义为直径3 cm及以下的圆形或不规则的阴影，边界清楚或不清楚。肺结节按其密度特点分为SN和SSN。SN指的是病变完全掩盖其内潜在肺实质结构的结节，而SSN包括纯磨玻璃结节(pure ground glass nodule，pGGN)和部分实性结节(part solid nodule，PSN)[10]。pGGN定义为局灶性肺内密度增加的区域，通过这些区域可以看到正常的实质结构，如肺血管、支气管等；PSN则既有磨玻璃成分，也有实性成分，后者掩盖了潜在的肺结构[11]。SSN既可以是良性病变也可以是恶性病变。持续存在的SSN具有恶性的潜能，但是通常表现为惰性、缓慢地生长，给临床随诊方案的制定和手术时机的选择带来了挑战。

1.SSN疾病谱及影像特点

SSN与多种肺部疾病有关，主要包括：局灶性间质纤维化、炎症、出血、非典型腺瘤性增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和贴壁为主的侵袭性腺癌(lepidic-predominant invasive adenocarcinomas，LPA)[12]。

由急性炎症或出血引起的SSN，通常会在最初的3个月随访期间消失，这可能与血液中嗜酸性粒细胞增多有关[13]。局灶性纤维化和肺腺癌相关的SSN则可以持续存在，这类结节被称为持续存在的SSN，目前对这两种疾病在术前并没有特别有效的鉴别手段，往往需要长期多次的胸部CT随诊观察。研究表明SSN的CT特征与不同亚型肺腺癌之间存在密切但不完全的相关性[14]：AAH在CT图像上多表现为5 mm以下pGGN；AIS在CT图像上通常表现为孤立的pGGN，在某些情况下，AIS可能表现为PSN；MIA表现为pGGN或PSN；LPA表现为PSN或SN。

2.持续存在的SSN自然生长史及处理原则

持续存在的SSN，尤其是PSN，恶性风险高于SN[15]，并且SSN的存在可能是肺部另一个位置发生癌症的危险因素[16]。然而，恶性SSN比SN表现出更为惰性的生物学行为[17]。Kobayashi等[18]研究发现，约80%的GGN和60%的PSN可长期保持不变。这种惰性的生物学行为给结节生长的判定带来了困难，因为只有在多年随访后才能明显发现结节的变化。目前研究认为连续CT筛查是一种安全的随访方法，可以减少过度治疗[19]。随着扫描间隔时间的延长，生长评估的精确度会增加，SSN的图像比对应采用初始的图像与当前图像进行比较，这样才能更准确确定SSN的生长状况。国内外有多个指南制定了SSN管理建议，包括Fleischner学会指南、美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南及中国肺癌筛查与早诊早治指南等[20-22]。尽管这些指南在SSN CT随诊方案的细节方面存在着差异，它们都建议对SSN进行密切随访。

SSN增长判定

对于SSN的生长判定存在着很多标准。由于CT图像上结节测量本身存在着误差，使SSN真正增长的判定变得尤为困难。亦有研究试图通过各种自动勾画软件对结节的体积进行比较，但是软件对磨玻璃成分边界的判定常常难以达到要求。目前大多数研究采用以下标准评估SSN生长，如果结节两次检查的测量值满足以下任何一个条件即认为结节有增长：①整个结节的平均直径增加≥2 mm；②PSN实性成分增加≥2 mm；③SSN内新出现实性成分[23-26]。之所以选择2 mm为判定结节增长的界值是因为既往有研究发现人肉眼可以区分结节生长与否的阈值为1.73 mm[27]。

影响SSN生长的临床特征

既往研究发现，吸烟、肿瘤病史、性别、年龄这些临床因素与SSN生长有比较显著的关系。这些研究旨在通过对临床特征的分析，筛选出具有生长潜能的SSN，从而制定更个性化的随诊和临床处理方案。

1.吸烟

吸烟可以通过诱导基因损伤，进而导致癌症相关基因的细胞突变。吸烟与多种肿瘤的发病相关，但是吸烟与肺癌的关系最为密切。Kobayashi等[28]发现吸烟是结节增长的预测因素，吸烟者的GGN比从不吸烟者的结节更有可能增长，同时他们认为吸烟可能通过表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EFGR)基因突变，导致新的GGN出现。Kim等[29]发现从不吸烟者的LDCT筛查出的肺癌结节检出率低于曾经吸烟者。Maci等[30]发现戒烟可减少肺结节的数量和大小，并改善肺功能。因此对于发现肺结节的人戒烟是一个必要的选择。Gendarme等[31]研究表明当与戒烟计划相结合时，监测高危患者的SSN成本效益更佳。但是目前尚未发现探讨戒烟之后结节生长情况的相关研究。

2.肿瘤病史

Yoon等[32]研究表明肺癌病史是GGN增长的危险因素。de Margerie-Mellon等[33]发现有肺癌病史的患者的结节增长更快。Hiramatsu等[23]使用logistic回归模型分析12名患者的125个GGN，发现既往肺癌病史是GGN生长的显著预测因子。然而关于肺癌患者的GGN到底是原发肺癌，还是第一次的肺癌转移所导致的，仍然是未知的。除了肺癌之外其它与吸烟相关的恶性肿瘤也可能会影响结节的生长。Kwon等[34]发现在膀胱癌患者中，肺鳞癌和肺腺癌作为第二原发癌的风险显著升高。肺外原发性恶性肿瘤患者的持续性SSN更有可能是原发性肺恶性肿瘤而不是转移性疾病[35]。综上，肿瘤病史会影响结节的生长，但是目前仍然不清楚哪些肺外肿瘤更能影响SSN生长。

3.年龄与性别

Mets等[36]的研究表明在较低年龄组中，SSN往往主要是pGGN，在较高年龄组中PSN的比例增加，与此同时他们发现女性的持续性的SSN的检出率显著高于男性，并且在50岁以下的患者中持续性SSN相对罕见。这个结论与Lee等[37]的研究观点一致，Lee等[37]发现短暂性PSN更常见于年轻人和男性患者。Lee等[38]的另一项研究表明在吸烟较少的女性中GGN的增长更为常见，这个结论与之前吸烟促进GGN生长的结论不一致，很可能与他们的研究中部分筛查人群提早进行了结节切除有关。总之随着年龄的增长，进行肺癌筛查是必不可少的。中国肺癌筛查与早诊早治指南建议在50～74岁的人群中开展肺癌筛查[22]。但是关于性别方面，各个指南目前没有指明哪一个性别是高危人群。

4.其它因素

目前也有研究比较了增长组SSN和不增长组SSN其它临床相关因素的差异，这些因素包括：既往肺疾病史诸如肺气肿、肺纤维化、支气管扩张；血常规指标如白细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、白细胞淋巴细胞比值；炎症相关指标如C反应蛋白，肿瘤指标如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen199，CA199)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、肿瘤抑癌基因p53-配体1(tumor suppressor protein p53 ligand 1，p53 L1)等，但是这些指标大多数未显示与SSN特别强烈的相关性，而且多为个别研究，其意义有待进一步的验证[26,38-40]。

影响SSN生长的影像特征

SSN的CT特征主要包括：结节形态特征(如位置、形状与边界、特殊影像征象)，肺组织背景(如肺气肿、支气管扩张、肺纤维化)，定量指标(如结节大小、实性成分多少、CT衰减等)。临床工作中需根据CT特征的变化来调整患者的复查频率、制定下一步处理方案。目前，SSN 的CT特征作为SSN诊断和治疗的重要参数已被广泛接受，各种影像因素与SSN生长的相关性也被多位学者深入研究，得出了一些具有高接受度的结论。

1.形态特征

位置：目前，关于SSN位置与生长预测关系的研究并不多。Hiramatsu等[23]在其研究中，将结节的位置按照斜裂胸膜上下分为两组，发现结节的位置在生长组和稳定组中并没有显著差异；Lee等[38]和Chang等[ 41]亦对生长组与稳定组肺结节的肺叶位置进行了详细的描述，进一步分析发现，Lee等[38]的208例SSN病例中，位于斜裂胸膜上者更容易出现增长，而Chang等[41]的110例SSN病例则提示结节的位置与生长并没有显著关系。其它关于SSN位置的研究包括结节位于周围肺野和中央肺野对结节增长的影响[32,41]、结节位于胸膜下对结节增长的影响以及结节位于叶间裂胸膜对结节的影响[38]，但是均未发现结节位置与增长的相关性。

形状与边界：SSN的形状一般分为圆形、椭圆形和不规则形。目前大多数研究表明SSN生长与结节形状的关联微乎其微[39,42-43]。但是Xia等[44]的研究得出了相反的结论，他们在研究肺腺癌术后残余GGN生长的过程中，将圆度定义为最大直径/最小直径，发现高圆度的结节比低圆度的结节更可能生长。形状与SSN生长之间的关系还需要进一步研究证实。对SSN边界的研究一般从两个方面进行：边界的清晰度和边界的形态。既往研究[39,41,45]发现SSN边界清晰与否与结节生长没有明确的关系。Cho等[46]认为周边有毛刺的SSN更容易出现增长，但其他研究者并没有发现这种联系[32,38-39]。Takahshi等[39]则发现分叶状的SSN较圆形SSN更容易出现增长。尽管对SSN形态与边界的研究非常有限，目前的结论都提示传统意义上对肺结节良恶性有鉴别意义的征象往往与SSN的生长有着密切的关系。

特殊影像征象：SSN特殊的影像征象包括空泡征、支气管通气征和胸膜牵拉征。研究[38-39,47]认为有空泡征的SSN更容易出现增长，但也有研究认为[41,46,43]空泡征与结节的增长并无明显相关性。目前研究对支气管通气征与结节增长的关系并未达成一致认识，有研究认为支气管通气征的出现会使SSN更容易出现增长[38,46,48]，亦有研究认为两者并无明显联系[32,39]。尽管胸膜牵拉征是判断肺结节良恶性的一个重要的影像征象，但目前研究并未发现该征象与SSN增长的关系[32,39,46]。

2.定量指标

结节大小：SSN基线CT检查时的大小与其生长与否有密切的关系。Qi等[49]发现初始体积较大的 SSN 更有可能增长。然而由于SSN惰性生长的特性，即使是较大的SSN在长时间内仍可能不会生长。Lee等[26]通过对≥6 mm的SSN进行了超过10年的随访后，发现在前5年内稳定的结节中，只有2%的结节在后续的随访中生长。但是，也并非所有SSN都表现为稳定或缓慢生长，Kaneda等[50]发现恶性SSN在随访时会出现缩小的情况，这可能是由于肺泡塌陷或纤维化所致。因此，SSN的稳定甚至缩小并不一定表明病变是良性的。总之在随访的过程中，应密切注意结节大小的变化，及时调整临床处理策略。目前Fleischner学会指南建议对平均直径≥6 mm的SSN进行至少五年的CT检查随访，并且不建议对<6 mm的SSN进行随访[20]。

实性成分：SSN实性成分的大小可以预测它们的临床行为。Borghesi等[51]发现虽然大多数SSN生长表现为惰性，可能增长非常缓慢或多年保持稳定，但是实性成分≥8 mm的SSN可能会在相对较短的时间内出现大小和密度显著增加。Suzuki等[52]发现实性成分的大小比整个结节的大小更能预测预后。Nie等[53]的研究中，实性成分的出现与MIA、浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)显著相关。但是依靠视觉评估SSN中的实性成分，有比较大的局限性，主要是不同观察者之间对于实性成分测量存在差异。CT定量分析可以作为一种有效的辅助手段。Lee等[54]将-400 HU作为低阈值，-160 HU作为高阈值，发现在确定GGN的实性成分方面，低衰减阈值优于传统的高衰减阈值。但是Yoon等[32]的研究发现实性成分与结节生长无关，这可能是与他们观察的患者提前进行了肺结节切除有关。总的来说，实性成分可以用于预测SSN生长，并且实性成分有助于提示结节的恶变。

CT值：定量CT分析是预测SSN增长的有用工具。在定量特征中CT值可能有助于研究SSN的生长。Eguchi等[55]发现生长的结节和稳定的结节的平均CT值之间存在显著差异，平均CT值≥-670 HU的病变的最终生长发生率显著高于CT值<-670 HU的病变，使用该临界值预测结节生长的敏感度和特异度分别为78.1%和80.0%。Gao等[56]发现平均CT值可能比实性成分更有助于预测pGGN的自然生长。然而，Hiramatsu等[57]认为CT值与结节生长之间没有关联。这可能是因为这些研究用于测定CT值的工具不一样。

3.影像组学特征

常规的影像、临床特征能在一定程度上预测SSN的生长，但是大量的数据加重了影像医生的负担，而影像组学可以提取大量的CT特征，帮助医生决策。影像组学是高通量地从影像图像中提取特征，再通过统计学方法进行量化分析[58]。目前影像组学主要用于SSN侵袭性的预测和判断。Sun等[59]通过多项研究，分析和比较了传统CT特征和影像组学在GGN诊断中的价值，发现影像组学更能预测结节的侵袭性。郑慧等[60]基于毛刺征、血管改变和脐凹征建立了Nomogram图，以此计算GGN浸润性的风险度。也有研究利用影像组学进行结节性质的判定。邢倩等[61]研究的影像组学模型可以区分SN、pGGN和PSN，并且通过将结果输入结构化报告中，获得结节的肺部影像报告和数据系统(lung imaging reporting and data system，Lung-RADS)分类。当前预测SSN生长的影像组学的研究比较少。Tan等[62]研究表明影像组学特征可以预测肺结节的生长速度。Shi等[63]发现初始CT扫描的大部分体积特征，在稳定的GGN和进一步增长的GGN之间存在显著差异。总之，影像组学特征为预测SSN生长提供了重要参考。但是关于预测SSN生长的影像组学特征的稳定性还需要进一步的研究。

问题与展望

总的来说，SSN的临床和影像特征可以用于预测结节的生长，进而有助于结节的管理，从而减少长期随访观察带来的一系列问题。但是预测结节生长不能仅依靠一个特征，而是要从临床与影像两个方面出发，进行全方位的判断。目前的研究还存在着一些局限性。首先，不同研究者的研究采用的CT以及CT相关参数大多是不同的，这影响了SSN的影像特征的观察，从而导致结论不一致。其次，随访的过程中，部分患者出于担心，提早进行了肺部手术，可能会导致结果出现变化。最后，某些影像特征，如实性成分，不同影像医生观察的时候存在主观性。虽然SSN特别难以用自动化软件分割，但既能识别实性成分又能包括磨玻璃成分的新型分割软件显示出前景。未来有望通过多中心、大样本的研究和人工智能的发展，建立统一的标准来观察和预测SSN的生长。