内脏痛治疗的新靶点——表达Piezo2 通道的TRPV1 神经元

内脏痛是功能性胃肠病的主要特征，如肠易激综合征(IBS)和阻塞性肠病(OBDs)等。内脏痛的发病率高，但机制不甚清楚。既往研究表明， TRPV1 通道因肠道炎症而敏感，并参与内脏痛。与躯体痛不同，内脏痛主要由机械刺激引起，如腹胀或肠系膜牵引。Piezo2 是感受机械力的阳离子通道。TRPV1 和Piezo2 在内脏痛发挥什么作用？美国华盛顿大学的研究团队对此进行了解析。研究结果：（1）在TRPV1-tdTomato 小鼠，将示踪剂CTB647 注射到结肠，可以发现支配结肠的背根神经节(DRG)神经元主要位于L6、S1、L1和T13。在TRPV1Cre小鼠，将rAAV-EF1a-DIO-DTA-WPRE-hGHpA 病毒注射至远端结肠，可以选择性消除支配远端结肠的TRPV1 神经元，并降低结直肠扩张（CRD，机械刺激）引起的内脏运动反应(VMR)。此结果提示，TRPV1 神经元参与内脏的机械痛敏。（2）采用qRT-PCR 方法，分析支配远端结肠的DRG 神经元。89.3%的神经元表达TRPV1 mRNA，53.6%的神经元表达Piezo2 mRNA，56.0% TRPV1 阳性神经元表达Piezo2 mRNA，93.3% Piezo2 阳性神经元表达TRPV1mRNA。此结果提示，表达Piezo2 通道的TRPV1 神经元可能在内脏的机械敏感和疼痛中发挥重要作用。（3）构建Trpv1Cre::Piezo2fl/fl小鼠，可以实现在TRPV1 神经元中选择性敲除Piezo2 通道。与对照小鼠相比，该小鼠结直肠扩张引起的内脏运动反应降低。（4）采用酵母多糖(zymosan)灌注远端结肠的方法建立内脏痛模型（模拟临床IBS）。与对照小鼠相比，Trpv1Cre::Piezo2fl/fl小鼠结直肠扩张引起的内脏运动反应降低。（5）采用结肠放置医用级硅环，建立部分结肠梗阻(PCO)的内脏痛模型（模拟临床OBDs）。与对照小鼠相比，Trpv1Cre::Piezo2fl/fl小鼠结直肠扩张引起的内脏运动反应降低。（6）除了结直肠扩张引起的内脏诱发痛，还检测小鼠的内脏自发痛。小鼠在旷场中的不动（或者自主运动减少），是衡量自发痛的指标。Zymosan 造模小鼠，无明显内脏自发痛。PCO 造模小鼠在旷场中运动距离和时间明显减少，静止时间增加，出现内脏自发痛。与对照组相比，Trpv1Cre::Piezo2fl/fl小鼠的内脏自发痛明显降低。结论：表达Piezo2 通道的TRPV1 神经元参与内脏痛。该研究为治疗与胃肠疾病相关的内脏痛提供新靶点和新思路。